喹诺酮类抗菌药物的研究 XV.6-Chloro-1-(2,4-difluorophenyl)-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-羧酸及其抗菌活性的合成及抗菌活性类似物

一、喹诺酮类抗菌药物的研究XV.6-氯-1-(2,4-二氟苯基)-7-(1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成与抗菌作用（论文文献综述）

李宵宁^[1]（2017）在《喹诺酮/替诺福韦衍生物的合成与抗病毒作用研究以及硝基呋喃酰胺类化合物的合成与抗耐药结核作用研究》文中研究说明人类巨细胞病毒（HCMV）和单纯疱疹病毒1型（HSV-1）感染,可引起人类严重病症。作为一线抗感染药物,喹诺酮的研究已拓展到除抗菌外的许多“非经典”生物活性领域。其中,第1个喹诺酮抗肿瘤药物沃萨罗辛（Voreloxin）和第1个喹诺酮抗AIDS药物埃替格韦（Elvitegravir）已分别于2009年和2012年被美国FDA批准用于临床。据报道,6-氨基喹诺酮类化合物WC5对HCMV具有良好的活性及高度的选择性。我们通过对其母核1、6、7和8位的结构修饰,设计合成一系列含有芳杂环片段的喹诺酮类化合物。期望筛选出活性更好的先导物,为下一步研究打下基础。乙型肝炎病毒（HBV）可引起急、慢性肝炎,与肝硬化及肝癌的发生有着密不可分的关系。一线抗乙肝药-替诺福韦因口服生物利用度低和肾毒性致其临床使用受到限制,近年问世的2个替诺福韦前药-替诺福韦酯和替诺福韦艾拉酚胺已获得临床的广泛认可。我们借鉴抗疱疹病毒药物的氨基酸前药策略,向替诺福韦的膦酸羟基上引入2个相同的L-氨基酸片段,设计合成一系列替诺福韦双L-氨基酸前药。期望能发现值得深入研究的苗头化合物,并为今后的进一步结构修饰提供先导物。结核病（TB）[尤其是耐多药TB（MDR-TB）]发病率不断上升以及TB与HIV/AIDS相结合使TB疫情再度上升,成为全球关注的重大公共卫生问题和社会问题,故尽快寻找和开发能有效控制与治疗TB（特别是MDR-TB）的新型药物迫在眉睫。具有全新抗结核作用机制的硝基咪唑类化合物是近年本领域的研究热点,其中德拉曼尼（Delamanid）已被批准用于临床,其改造物PA-824和TBA-354目前均处于临床试验阶段。硝基呋喃酰胺是最新报道的一类具有优秀体外广谱活性的抗结核化合物,但体内疗效远弱于预期。我们以其代表物Lee0504为先导物,设计合成一系列目标物,以避开Lee0504结构中代谢稳定性差的结构片段。期望筛选出具有良好活性及代谢稳定的化合物,为下一步修饰奠定基础。本论文研究工作分为以下三个部分:一.设计合成了 21结构新颖的含有芳杂环片段的喹诺酮类化合物,并初步评价了其体外抗病毒活性。发现只有部分目标物表现出抗HCMV和/或HSV-1活性,其中L9f对HSV-1的活性仅略弱于先导物WC5。据此,我们认为,很有必要对L9f对应的1-[（1S,2R）-2-氟环丙基]喹诺酮/萘啶酮的C6、C7和C8位进行结构修饰,以期筛选出抗HSV-1活性更强和毒性更小的化合物。相关研究结果已发表在《中国医药生物技术》2017年4月第12卷第2期。二.设计合成了一系列全新结构的替诺福韦L-双氨基酸前药,并初步评价了其体外抗HBV活性。发现缬氨酸前药L5A对HBV的抑制活性明显优于母药替诺福韦,而略优于替诺福韦酯,且具有良好的选择性,值得进一步活性研究。相关专利正在撰写中。三.设计合成一系列硝基呋喃酰胺类化合物,其抗结核活性目前正在评价中。通过以上研究工作,本论文共合成了 108个化合物,其中未见文献报道的新化合57个（包括49个目标化合物）。新化合物的结构均经MS、1H NMR确证,部分目标化合物还经HRMS、13C NMR进一步确证。

喻杰^[2]（2013）在《喹诺酮类及恶唑烷酮类抗菌药物的研究》文中提出喹诺酮类及恶唑烷酮类药物是两大类重要的化学合成抗菌药物,在临床上有着广泛的应用,为人类健康作出了重大贡献。从我国药物研究的实际情况出发,采用“me-too”药物研究方法更加可行,所以我们对喹诺酮类及恶唑烷酮类抗菌药物进行了一些结构修饰工作。本论文研究的主要内容包括以下两个部分:喹诺酮类抗菌药物的研究:1)分别合成侧链及母核,我们采用了一条简单而实用的侧链合成路线,该合成路线中我们以氨基酸为原料,经酯化、乙酰化、关环、还原、保护、脱保护等步骤合成4个侧链;分别以2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸、2,3,4,5-四氟苯甲酰乙酸乙酯为原料合成了 3个母核。2)设计并合成喹诺酮类化合物18个。我们采用微波合成的方法将侧链和母核进行连接,缩短了反应时间,提高了工作效率。目标化合物及重要中间体都通过核磁、高分辨质谱等进行结构确证。3)生物活性测试结果表明:部分化合物的体外抑菌活性较好,尤其化合物STM-5和STM-6等优于环丙沙星且与左氧氟沙星相当。恶唑烷酮类抗菌药物的研究:我们设计并开发了一条合成恶唑烷酮类化合物的新路线。以氨基醇为初始原料,经乙酰化、氧化、Henry反应、保护、氧化、还原胺化、脱保护、关环等11步反应,成功得到了化合物EZ5-10。通过该合成路线可以实现对恶唑烷酮类化合物的E位点进行修饰,且所用原料廉价易得,反应条件较为温和,易于操作。

游天彪^[3]（2006）在《1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸类化合物的合成》文中提出环丙沙星（1-环丙基-6-氟-7-（1-哌嗪基）-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸）是喹诺酮类抗菌药中抗菌活性最强之一。它具有广谱高效、毒副作用小等特点。本文以减少副产物,提高产品质量和降低环丙沙星的生产成本为目的,对目前工业上采用的工艺路线进行了改进:以2,4-二氯-5-氟苯乙酮为原料,与碳酸二甲酯缩合,再与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应,环丙胺胺化,最后经环合、水解、硼络合、哌嗪取代得到环丙沙星。产物及关键中间体经1H NMR确证,总收率为47.9 %。在第一步缩合反应中,采用来源广泛、价格便宜的甲醇钠代替易燃易爆的氢化钠作缚酸剂,使该反应变得较温和且易于控制,更适合工业化生产。缩合收率由65 %提高到80.6 %。在乙氧亚甲基化反应中,用价廉的DMF和硫酸二甲酯合成的N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（DMFDMA）代替昂贵的原甲酸三乙酯,可降低产品的生产成本。产物经1H NMR谱确证。在哌嗪取代反应中,将1-环丙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和醋酐-硼酸反应生成硼络合物。这样提高了7位的反应活性,减少了副反应的发生。硼络合物与哌嗪反应,然后水解就可高选择性得到高收率的环丙沙星。改进后的产品经液相色谱分析表明其纯度比原工艺的高。环丙沙星的生物利用度小,血药浓度较低是影响其体内疗效的主要原因。而解决这一问题的关键是提高其脂溶性。根据已开发化合物的结构与生物活性的关系,在环丙沙星7位的哌嗪环上引入脂溶性基团,可适当提高其脂溶性,改善药物的药代动力学性质,有可能赋予某些新的性质,得到抗菌谱更广,疗效更强,毒副作用更小的药物。本文用环丙沙星与α-溴代芳基烷基酮反应,得到10个新化合物:在N-烷基化反应中,用α-溴代芳基烷基酮作烷基化剂,环丙沙星与α-溴代芳基烷基酮的摩尔比为1∶2,反应3～5 h,得到10个1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸类新化合物,产物结构经1H NMR确证。1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸类新化合物比环丙沙星具有更好的脂溶性,活性在研究中。

王玉成,王秀云,郭慧元^[4]（2004）在《近年我国喹诺酮类抗菌剂的研究进展》文中进行了进一步梳理对近几年我国喹诺酮类抗菌剂研究开发情况,包括合成工艺改进以及创新药物的研究进行了简要综述。

钟晓华,林丽薇,李苗盛^[5]（2002）在《加替沙星的合成工艺研究》文中指出以3-环丙氨基-2-（3-甲氧基-2,4,5-三氟苯酰）丙烯酸乙酯为起始原料,经环合、鳌合、醇解合成加替沙星,总收率为45%;通过对环合剂及鳌合剂的选择,本实验路线具有原料易得、操作简便、收率高、纯度高等优点。

屈凌波,刘艳,郭宗儒^[6]（2001）在《氟喹诺酮类药物构效关系的研究进展》文中认为综述了国内外有关氟喹诺酮类药物的构效关系研究 ,对第四代氟喹诺酮类药物的研究、开发具有一定的参考价值

戚建军,郭惠元^[7]（2001）在《吡酮酸类抗菌药物的研究XVI.6-氟-1-（2-氟-5-吡啶基）-7-（1-哌嗪基）-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成与抗菌作用》文中研究指明合成了 14个 6 -氟 - 1- （2 -氟 - 5 -吡啶基 ） - 5 ,7,8-不同取代 - 1,4-二氢 - 4-氧代喹啉 - 3-羧酸及其类似物 ,测定了它们对 14株革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的 MIC值 ,并与环丙沙星对照。结果表明 ,这些化合物的抗菌活性均很弱。

杨运旭,孙兰英,戚建军,田治明,郭惠元^[8]（2000）在《喹诺酮类抗菌药物的研究XV.6-氯-1-（2,4-二氟苯基）-7-（1-哌嗪基）-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成与抗菌作用》文中研究表明合成了12个6-氯-1-（2,4-二氟苯基）-7-（1-哌嗪基）-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物,并测定了它们的体外抗菌活性。结果表明,其中4Ab对金葡菌-9的活性是环丙沙星的12倍、诺氟沙星的50倍。

二、喹诺酮类抗菌药物的研究XV.6-氯-1-(2,4-二氟苯基)-7-(1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成与抗菌作用（论文开题报告）

（1）论文研究背景及目的

此处内容要求：

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例：

本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。

（2）本文研究方法

调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。

三、喹诺酮类抗菌药物的研究XV.6-氯-1-(2,4-二氟苯基)-7-(1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成与抗菌作用（论文提纲范文）

（1）喹诺酮/替诺福韦衍生物的合成与抗病毒作用研究以及硝基呋喃酰胺类化合物的合成与抗耐药结核作用研究（论文提纲范文）

（2）喹诺酮类及恶唑烷酮类抗菌药物的研究（论文提纲范文）

（3）1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸类化合物的合成（论文提纲范文）

（6）氟喹诺酮类药物构效关系的研究进展（论文提纲范文）

（8）喹诺酮类抗菌药物的研究XV.6-氯-1-（2,4-二氟苯基）-7-（1-哌嗪基）-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成与抗菌作用（论文提纲范文）

四、喹诺酮类抗菌药物的研究XV.6-氯-1-(2,4-二氟苯基)-7-(1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成与抗菌作用（论文参考文献）

• [1]喹诺酮/替诺福韦衍生物的合成与抗病毒作用研究以及硝基呋喃酰胺类化合物的合成与抗耐药结核作用研究[D]. 李宵宁. 北京协和医学院, 2017(02)
• [2]喹诺酮类及恶唑烷酮类抗菌药物的研究[D]. 喻杰. 湖南师范大学, 2013(03)
• [3]1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸类化合物的合成[D]. 游天彪. 湖南大学, 2006(03)
• [4]近年我国喹诺酮类抗菌剂的研究进展[J]. 王玉成,王秀云,郭慧元. 中国医药工业杂志, 2004(03)
• [5]加替沙星的合成工艺研究[J]. 钟晓华,林丽薇,李苗盛. 广东药学, 2002(06)
• [6]氟喹诺酮类药物构效关系的研究进展[J]. 屈凌波,刘艳,郭宗儒. 中国药物化学杂志, 2001(04)
• [7]吡酮酸类抗菌药物的研究XVI.6-氟-1-（2-氟-5-吡啶基）-7-（1-哌嗪基）-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成与抗菌作用[J]. 戚建军,郭惠元. 中国抗生素杂志, 2001(02)
• [8]喹诺酮类抗菌药物的研究XV.6-氯-1-（2,4-二氟苯基）-7-（1-哌嗪基）-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成与抗菌作用[J]. 杨运旭,孙兰英,戚建军,田治明,郭惠元. 中国医药工业杂志, 2000(01)

标签：环丙沙星论文;  喹诺酮类论文;