一、PC-1与胰岛素抵抗（论文文献综述）
陈海红[1]（2020）在《葡甘聚糖的抗糖尿病作用及其潜在机制探究》文中提出糖尿病是一类由于胰岛β细胞胰岛素分泌不足和/或胰岛素生物作用受阻而引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病不仅给人类健康造成了严重危害,同时也给社会带来了巨大的经济负担。大量研究表明多糖具有预防和改善Ⅱ型糖尿病的功效。葡甘聚糖主要由葡萄糖和甘露糖组成,在自然界分布广泛,铁皮石斛、魔芋和芦荟为其重要植物来源。研究表明铁皮石斛、魔芋和芦荟这三种不同来源的葡甘聚糖的差异主要在于分子量、甘露糖与葡萄糖的摩尔比、乙酰基取代位置和乙酰基取代度。多糖结构与其生物活性密切相关。基于本实验室前期对这三种葡甘聚糖结构解析的基础,本论文结合生物化学、病理学、代谢组学、脂质组学、蛋白质组学和微生物组学技术研究比较这三种不同来源的葡甘聚糖对Ⅱ型糖尿病的影响,并在此基础上进一步研究魔芋葡甘聚糖的抗糖尿病机制,主要研究内容及结果如下:（1）通过高脂饮食结合链脲佐菌素诱导建立Ⅱ型糖尿病大鼠模型,研究比较三种不同来源葡甘聚糖的降血糖、降血脂作用。实验共分为6个组包括正常组、模型组、二甲双胍阳性对照组、铁皮石斛葡甘聚糖组、魔芋葡甘聚糖组、芦荟葡甘聚糖组,连续灌胃4周。结果表明,灌胃3种葡甘聚糖均能显着改善糖尿病大鼠的多饮、多食、体重减轻等症状,增强糖尿病大鼠的葡萄糖耐受能力;显着改善糖尿病大鼠的高血糖症状,降低血清血糖、糖化血清蛋白、血清胰岛素浓度,增强胰岛素敏感性;显着降低血清中总胆固醇、总甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和游离脂肪酸浓度以及升高高密度脂蛋白胆固醇水平;改善胰岛β细胞功能,降低脂肪组织脂肪细胞增殖及糖蛋白沉积症状。通过比较分析,魔芋葡甘聚糖的降血糖、降血脂功效优于铁皮石斛和芦荟葡甘聚糖。多糖结构与糖尿病相关生理指标之间相关性分析结果表明葡甘聚糖的分子量与降血糖、降血脂功效呈正相关,甘露糖与葡萄糖摩尔比值呈负相关。此外,葡甘聚糖的乙酰基取代度与降血糖和降血脂功效无显着相关性,但是乙酰基取代度值的增加不利于提高糖尿病大鼠的葡萄糖耐受能力。（2）基于UPLC-triple-TOF/MS的代谢组学和脂质组学技术,研究比较了三种葡甘聚糖对Ⅱ型糖尿病大鼠血清代谢物的影响。结果表明正常大鼠与糖尿病大鼠血清差异代谢物主要为肉毒碱、吲哚、胆汁酸、糖类、氨基酸、嘌呤、嘧啶类、酰基脂肪,甘油脂,甘油磷脂,鞘脂,固醇脂类。差异代谢物参与氨基酸代谢,牛磺酸和次牛磺酸代谢,戊糖和葡萄糖醛酸相互转换、视黄醇代谢、脂质代谢等。糖尿病大鼠中胆酸、肉毒碱、单糖、双糖、氨基酸、酰基脂肪,甘油脂类,甘油磷脂类,鞘脂类,固醇脂类等的浓度高于正常大鼠。灌胃三种葡甘聚糖显着改善糖尿病大鼠血清中氨基酸、糖、肉毒碱、胆酸、吲哚及嘌呤、嘧啶等的代谢紊乱;显着降低糖尿病大鼠血清中酰基脂肪、甘油酯、甘油磷脂、鞘脂和固醇的含量,改善糖尿病大鼠的脂质代谢紊乱病症。三种葡甘聚糖在改善糖尿病大鼠血清代谢整体方面无显着差异。（3）基于生物化学、病理学、UPLC-triple-TOF/MS代谢组学和MicroLC-triple-TOF/MS蛋白组学技术,研究比较了三种葡甘聚糖对糖尿病大鼠肝脏的保护作用。生物化学及病理学分析结果表明灌胃三种葡甘聚糖均可降低血清中谷丙转氨酶和谷草转氨酶的浓度,增强肝脏的抗氧化应激损伤能力,减轻肝脏病理损伤。代谢组分析结果表明糖尿病与正常大鼠肝脏中的差异代谢物群主要为肉毒碱、胆汁酸、饱和/非饱和脂肪酸、甘油酸酯、糖类、氨基酸、嘌呤、嘧啶类等。其中模型组中胆汁酸、肉毒碱、饱和溶血性磷脂、饱和溶血性磷脂肉毒碱、单糖、双糖、甘油酯、氨基酸等的浓度高于正常组,灌胃三种葡甘聚糖均可降低这几类化合物在肝脏中的相对峰度。差异代谢物主要参与宿主氨基酸代谢,牛磺酸和次牛磺酸代谢,视黄醇代谢、半乳糖代谢及甘油磷脂代谢等。肝脏蛋白组学分析结果表明糖尿病大鼠肝脏中的差异蛋白主要富集在肝脏氨基酸代谢、三羧酸循环、糖代谢、初级胆汁酸代谢、脂肪酸代谢等代谢通路中,且在糖尿病大鼠中三羧酸循环、氨基酸代谢、脂肪酸降解及初级胆酸的合成通路中的大部分酶的分泌都出现紊乱且呈现分泌增加的趋势,灌胃三种葡甘聚糖在一定程度上可回调差异蛋白分泌紊乱症状。（4）采用16S rRNA测序技术研究比较三种葡甘聚糖对Ⅱ型糖尿病大鼠结肠肠道菌群的影响。结果表明糖尿病大鼠出现明显的肠道菌群紊乱,在门水平上Actinobacteria,Bacteroidetes,Elusimicrobia,Firmicutes,Proteobacteria,Spirochaetes和Verrucomicrobia发生显着变化,灌胃魔芋葡甘聚糖和铁皮石斛葡甘聚糖可以有效降低糖尿病大鼠结肠中Actinobacteria,Bacteroidetes,Elusimicrobia,Proteobacteria以及Spirochaetes的丰度。在属水平上,糖尿病大鼠中 LachnospiraceaeNC2004group,Prevotella9,Citrobacter,Enterococcus,Faecalibaculum,PrevotellaceaeGa6Algrowp 发生显着变化而葡甘聚糖能有效调节差异菌属 LachnospiraceaeNC2004group,PrevotellaceaeGa6Algroup,Prevotella9（升高）和 Citrobacter,Enterococcus,Faecalibaculum（降低）的丰度。比较三种葡甘聚糖,魔芋葡甘聚糖对肠道菌群紊乱的改善效果较优于铁皮石斛和芦荟葡甘聚糖。（5）基于前期对三种葡甘聚糖抗糖尿病功效比较分析的结果,本论文结合生物化学、病理学、代谢组学及16S rRNA测序技术对不同剂量的魔芋葡甘聚糖的抗糖尿病作用及其潜在机制进行了深入研究。实验共分为7个组包括正常组、正常灌魔芋葡甘聚糖组,模型组、二甲双胍阳性对照组及40、80、160 mg/kg魔芋葡甘聚糖灌胃组,连续灌胃4周。生物化学及病理学分析结果表明灌胃魔芋葡甘聚糖显着改善糖尿病大鼠的多饮、多食、体重减轻等症状,提高糖尿病大鼠的葡萄糖耐受能力;显着改善糖尿病大鼠的高血糖、高血脂症状;改善胰岛β细胞功能,降低脂肪组织脂肪细胞增殖、缓解脂肪组织中糖蛋白沉积症状,缓解肝脏非酒精性脂肪肝症状,减轻糖尿病大鼠的肠粘膜病理损伤。代谢组学研究结果表明灌胃魔芋葡甘聚糖可以改善糖尿病大鼠肝脏的胆汁酸、糖类、肉毒碱及脂质等的代谢紊乱。16S rRNA测序结果表明灌胃魔芋葡甘聚可改善结肠肠道菌群紊乱,在门水平上魔芋葡甘聚糖可以有效降低糖尿病大鼠结肠中Actinobacteria,Proteobacteria,Deferribacteres 以及Spirochaetes 的丰度,增加Tenericutes和TM7的丰度。在属水平上魔芋葡甘聚糖可有效降低Blautia,Dorea,Turicibacter,Bifidobacterium的丰度,同时增加Lactobacillus的丰度。关联分析发现血清中甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和游离脂肪酸浓度的升高可能会导致机体氧化应激损伤增加,胰岛素敏感性降低,胰岛素抵抗增强,表明魔芋葡甘聚糖可通过降低血清中血脂及游离脂肪酸的含量,增强糖尿病大鼠的抗氧化能力及胰岛素敏感性。糖尿病相关生理指标与菌群相关性分析结果表明 Bacteroidetes/Firmicutes,Actinobacteria,Bacteroidetes,Deterribacteres和Proteobacter ia菌门丰度的增加不利于宿主的血糖和血脂的调节,而Firmicutes,Tenericutes及 TM7 则相反。在属水平上Allobaculum,Bifidobacterium,Dorea,Blauti,Streptococcus,Turicibacter丰度的增加不利于宿主的血糖和血脂的调节,而Lactobacillus,Parabacteroide则相反,综合魔芋葡甘聚糖对相关菌群丰度调节的结果可得魔芋葡甘聚糖可通过调节肠道菌群的丰度改善宿主的糖脂代谢和胰岛素敏感性。代谢组与16S rRNA测序结果关联分析结果表明肝脏和结肠内容物中胆汁酸、磷脂酰乙醇胺、不饱和脂肪酸、芳香族氨基酸、嘧啶、碱性氨基酸及支链氨基酸都发生显着变化,且差异代谢物和基因都富集在了苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸代谢,苯丙氨酸代谢,甘油磷脂代谢,戊糖、葡萄糖醛酸转换,酪氨酸代谢,精氨酸和脯氨酸代谢以及半胱氨酸和蛋氨酸代谢8条通路中,魔芋葡甘聚糖灌胃可维持肠粘膜完整性、降低氨基酸、脂多糖及次级胆汁酸代谢紊乱的相关功能基因的丰度,表明魔芋葡甘聚糖可通过调节肠道菌群紊乱,维持正常的肠道屏障功能,降低糖尿病大鼠结肠中氨基酸、脂多糖及胆汁酸相关合成菌群的丰度和有害代谢物的透过率,进而维护宿主的代谢平衡。综上所述,本论文较为系统的研究比较了三种不同来源葡甘聚糖的抗糖尿病活性。结果表明三种葡甘聚糖均具有较好的抗糖尿病活性,显着降低糖尿病大鼠的血糖及血脂浓度,提高糖尿病大鼠的胰岛素敏感性和糖耐受能力,显着改善糖尿病大鼠血清及肝脏中氨基酸、糖类、胆汁酸、嘌呤、嘧啶等代谢物的代谢,调节糖尿病大鼠的肠道菌群紊乱。比较三种葡甘聚糖,其中魔芋葡甘聚糖的降血糖、降血脂及菌群调节功效较优于铁皮石斛葡甘聚糖和芦荟葡甘聚糖。通过研究不同剂量的魔芋葡甘聚糖的抗糖尿病机制可得出魔芋葡甘聚糖可通过改善糖尿病大鼠糖、脂代谢,降低氧化应激损伤,维持功能组织结构和功能的完整性,调节宿主氨基酸、胆汁酸、糖类、脂类、肉毒碱等的代谢紊乱肠道菌群紊乱等途径发挥抗糖尿病作用。比较三个剂量的魔芋葡甘聚糖,80 mg/kg灌胃剂量在降血糖、降血脂及提高结肠菌群丰富度、多样性及基因多样性功效方面较优于40,160 mg/kg灌胃剂量。
王艳明[2]（2020）在《基于肠道菌群探讨乳源性复合益生菌诱导结肠GLP-1分泌及M2极化的分子机制研究》文中认为目的:肠道菌群与Ⅱ型糖尿病（T2D）发生发展密切相关。肠道菌群的失调会引起肠渗透性的增加,促使脂多糖等毒性物质透过肠粘膜系统进入血液,引起胰岛素敏感器官的低度炎症及胰岛素抵抗,加速糖尿病进程。益生菌能通过调节肠道菌群发挥抗糖尿病作用。前期研究已初步明确乳源性复合益生菌发酵的驼乳能改善链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠血糖及血脂代谢,其可能与促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌有关,但乳源性复合益生菌是否具有抗糖尿病作用以及其可能的抗糖尿病分子机制仍不明确。本研究首先探讨乳源性复合益生菌的抗糖尿病药效学作用;其次探讨乳源性复合益生菌对肠道菌群的影响,最后探讨乳源性复合益生菌诱导结肠GLP-1分泌以及M2极化的分子机制研究。方法:第一部分:以C57BL/Ks小鼠作为正常对照组。以db/db小鼠作为T2D模型组。实验分为正常组、模型组、二甲双胍组、利拉鲁肽组、低剂量及高剂量乳源性复合益生菌组。所有组平行操作干预六周。试剂盒检测各组鼠血糖参数（FBG、OGTT、AUC、Hb Alc、C肽）及血脂（TG、TC、HDL-C、LDL-C）参数指标,HE染色观察胰腺、肝脏、附睾白色脂肪组织形态,验证乳源性复合益生菌的抗糖尿病药效学作用。第二部分:提取各组鼠粪便细菌总DNA,琼脂糖凝胶电泳及核酸蛋白仪检测细菌总DNA纯度及浓度,q RT-PCR构建目标菌群标准曲线及检测目标菌群含量,明确乳源性复合益生菌对肠道菌群的调节作用。第三部分（一）:1)气相色谱法检测粪便中乙酸、丙酸及丁酸含量,Elisa、q RT-PCR及Western blot分别检测血浆GLP-1含量、GLP-1R基因以及GLP-1蛋白表达,q RT-PCR检测结肠组织前胰高血糖素（GCG）、前激素转化酶1/3（PC1/3）、G蛋白偶联受体43（GPR43）、GPR41m RNA表达,明确乳源性复合益生菌是否能通过激活短链脂肪酸受体GPR43及GPR41活性,并上调GCG、PC1/3 m RNA表达,诱导GLP-1分泌;2)Western blot及免疫组化法检测胰腺组织炎症因子（IL-1β、TNF-α、IFN-γ、NF-κB、p-NF-κB、ICAM-1、VCAM-1）表达,Elisa法检测血清抗氧化物酶（SOD、CAT及GSH/GSSG）活性,免疫组化法检测胰腺组织insulin蛋白表达,明确乳源性复合益生菌是否能通过抗炎、抗氧化作用改善胰腺功能;3)Western blot及免疫组化法检测凋亡相关蛋白（Bax、Bcl-2、Caspase-3、PI3K及AKT）表达,明确乳源性复合益生菌是否能通过激活PI3K/AKT信号通路抑制胰腺凋亡。第三部分（二）:1)试剂盒检测粪便及血清中脂多糖（LPS）含量,免疫组化法检测结肠炎症因子（ICAM-1、VCAM-1、NF-κB、p-NF-κB）表达,q RT-PCR及免疫组化法检测紧密连接蛋白及黏蛋白（Claudin-1、Occludin-1、ZO-1、Mucin-2）表达,明确乳源性复合益生菌是否能通过减少LPS生成,抑制炎症因子表达,增加紧密连接蛋白及黏蛋白表达,改善肠屏障功能;2)q RT-PCR检测结肠组织抗氧化酶（CAT、SOD1、GR、GSH-Px等）表达,明确乳源性复合益生菌是否能通过抗氧化作用抑制结肠氧化应激损伤;3)q RT-PCR及western blot检测M1极化因子（IL-1β、TNF-α、IFN-γ等）、M2极化因子（IL-10、Arg-1、TGF-β等）及TLRs/My D88/NF-κB表达,明确乳源性复合益生菌是否能通过TLRs/My D88/NF-κB信号通路诱导结肠M2型极化。结果:第一部分:1)乳源性复合益生菌降低FBG、Hb A1c含量,升高C-肽含量及口服葡萄糖耐受能力,具有降血糖作用;2)乳源性复合益生菌降低TG、TC、LDL-C含量,具有降血脂作用;3)HE染色结果显示,乳源性复合益生菌显着改善db/db鼠胰腺、肝脏及脂肪形态。第二部分:1)乳源性复合益生菌显着减少Firmicutes/Bacteroidetes、革兰氏阴性菌（Gram-negative bacteria）、大肠埃希菌属（Escherichia coli）含量;2)乳源性复合益生菌对革兰氏阳性菌（Gram-positive bacteria）、粪肠球菌（Enterococcus faecalis）及屎肠球菌（Enterococcus faecium）无影响。3)乳源性复合益生菌显着增加db/db鼠产短链脂肪酸菌,包括乳酸杆菌属（Lactobacillus）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）、罗斯伯里氏菌属（Roseburia）、柔嫩梭菌属（Clostridium leptum）、普氏菌属（Prevotella）;第三部分（一）:1)乳源性复合益生菌显着增加丙酸及丁酸含量,上调GPR43、GPR41、GCG、PC1/3m RNA表达,增加结肠GLP-1分泌;2)乳源性复合益生菌抑制炎症因子及黏附分子（NF-κB、p-NF-κB、ICAM-1、VCAM-1）表达,增加血清抗氧化物酶（CAT、SOD、GSH/GSSG）活性,改善胰腺功能;3)乳源性复合益生菌激活PI3K/AKT信号通路抑制胰腺凋亡。第三部分（二）:1)乳源性复合益生菌减少血清及粪便LPS含量,抑制粘附（ICAM-1、VCAM-1）表达、促进紧密连接蛋白及黏蛋白（Claudin-1、Occludin-1、ZO-1、Mucin-2）表达,改善肠道屏障功能;2)乳源性复合益生菌促进结肠抗氧化物酶CAT、SOD1、GSH-Px m RNA表达,下调i NOS及COX-2 m RNA表达,抑制结肠氧化应激损伤;3)乳源性复合益生菌能抑制TLRs/My D88/NF-κB信号通路,诱导结肠由M1型促炎极化转为M2型抗炎极化。结论:1)乳源性复合益生菌有效降低db/db鼠血糖及血脂,改善胰腺、肝脏、附睾白色脂肪形态,具有抗糖尿病药效学的作用;2)乳源性复合益生菌显着增加产短链脂肪酸菌群及其代谢产物丙酸及丁酸,激活GPR43及GPR41活性,并增加GCG及PC1/3m RNA表达,促进GLP-1分泌;3)乳源性复合益生菌能增加血清抗氧化物酶活性,抑制炎症因子表达,以及激活PI3K/AKT信号通路抑制胰腺凋亡,促进胰岛素分泌;4)乳源性复合益生菌显着减少革兰氏阴性菌及其代谢产物LPS含量,增加结肠抗氧化物酶活性,抑制黏附分子表达,上调紧密连接蛋白及黏蛋白表达,改善肠道屏障功能,并通过抑制TLRs/My D88/NF-κB信号通路诱导结肠M2型极化。
陈雨[3]（2019）在《妊娠期胰岛功能变化的影响因素及机制研究》文中提出第一部分:青蒿素改善高脂饮食妊娠大鼠胰岛功能作用的研究目的:妊娠糖尿病高发与高脂饮食少运动的生活方式、母体肥胖及高龄妊娠有关,是遗传、基因改变、环境因素共同作用的结果,具体的影响方式及分子机制有待于进一步明确。青蒿素对于超负荷的胰岛功能是否有改善作用及其机制仍不清楚。本研究的目的是通过观察高脂饮食、妊娠以及高脂妊娠状态对雌性大鼠胰岛β细胞功能的影响,探索青蒿素对高脂饮食大鼠、妊娠大鼠胰岛β细胞功能改善的作用机制,为今后研究妊娠糖尿病和β细胞增殖、转分化提供一些线索和基础。方法:分别应用普通饲料,高脂饲料,高脂饲料+青蒿素水喂养21天离乳SD雌性大鼠共计12周,之后按照1:1雌雄配笼,建立不同饮食干预下的妊娠模型,分为正常对照组（ODC）,高脂对照组（HFC）,高脂青蒿对照组（ARTHFC）,正常妊娠组（ODP）,高脂妊娠组（HFP）,高脂青蒿妊娠组（ARTHFP）。妊娠中后期灌胃法行活体糖耐量实验,ELISA法测定血清胰岛素水平,胆总管穿刺提取胰岛,体外进行胰岛高低葡萄糖刺激实验,QT-PCR法测定胰岛相关转录因子表达水平,应用组织病理学的方法（免疫组化或免疫荧光）观察胰岛的形态学变化,蛋白质印迹法检测胰岛内胰岛素原与胰岛素量的变化,以及胰岛增殖相关转录因子蛋白和加工剪切蛋白的表达。进一步分析高脂饮食、妊娠、青蒿素在胰岛形态及功能改变中的作用机制。结果:雌性21天离乳SD大鼠,不同饮食及青蒿素干预。（1）喂养过程,高脂组体重增长速度最快,而高脂+青蒿素组体重增长较慢,与普食组相似;高脂+青蒿素组空腹血糖先升后降、高峰在第4周;高脂组血糖逐渐升高、8-12周趋于稳定;普食组血糖无明显变化。喂养12周时,高脂饮食组体重（265.90±9.92g）比普通饮食（215.11±19.25g）、高脂+青蒿素组体重（207.25±15.99g）均超出20%（分别23.7%,28.3%）;三组之间空腹血糖无明显差异。（2）配笼后,妊娠中晚期处死前:（1）体重:HFC较ODC、HFP较ODP体重增加（P<0.01）。妊娠组较同饮食对照组体重差异量:ODP较ODC重58.28%,HFP较HFC重54.14%,ARTHFP较ARTHFC重10.41%。（2）血糖:HFC较ODC、ARTHFC的空腹血糖增加（P<0.01）。各怀孕组较其对照组的空腹血糖下降（P<0.01）。（3）活体大鼠OGTT试验:（1）血糖:高脂组较普食组及青蒿素组糖耐量减低。（2）血糖曲线下面积:HFC高于ODC、ARTHFC（HFC:44.03±1.85 vs ODC:35.26±0.85、ARTHFC:32.36±0.92）（P<0.05）;HFP高于ODP、ARTHFP（HFP:34.70±1.43 vs ODP:23.63±0.71、ARTHFP:22.69±0.81）（P<0.01）。普食组与青蒿素对应组比较无差异。组内比较,无论何种饮食及药物干预,对照组的糖耐量曲线下面积均高于妊娠组（ODC:35.26±0.85 vs ODP:23.63±0.71;HFC:44.03±1.85 vs HFP:34.70±1.43;ARTHFC:32.36±0.92 vs ARTHFP:22.69±0.81）（P<0.01）。（3）胰岛素水平:ODC、ODP高峰点均在30min,与ODC相比,ODP 30min、60min的胰岛素水平均升高（P<0.05）;HFC高峰释放延迟在60min;HFP的高峰点在30min;与HFC相比,HFP的0min胰岛素水平明显升高（P<0.05）;ARTHFC、ARTHFP的OGTT胰岛素水平高峰点均在30min,与ARTHFC相比,ARTHFP0min、30min、60min、120min的胰岛素水平均升高（30min P<0.01;余P<0.05）。（4）离体胰岛GSIS试验:（1）上清液胰岛素量:2.8m M葡萄糖刺激胰岛素分泌:HFP、ARTHFP较ODC升高（P<0.05）,HFP较HFC升高;16.7m M葡萄糖刺激胰岛素分泌:ARTHFC、ARTHFP较HFC升高（P<0.05,P<0.01）,ARTHFP较HFP升高（P<0.05）。2.8m M,16.7m M葡萄糖刺激前后胰岛素分泌:ODC、ODP组及ARTHFC、ARTHFP组,16.7m M刺激后的胰岛素分泌水平较2.8m M明显升高（P<0.05,P<0.01;P<0.05）;高脂组前后均无统计学差异。（2）胰岛内胰岛素量:ARTHFC、ARTHFP较ODC及HFC升高（P<0.05,P<0.01;P<0.05）;与其他5组相比,HFP的胰岛素水平明显升高（P<0.01）。（5）WB检测胰岛内胰岛素原、胰岛素变化:ODP较ODC,HFP较HFC的胰岛素原与胰岛素原+胰岛素比值不同程度的增高（P<0.05）;而ARTHFP较ARTHFC无明显变化。（ODC:11.8±0.9%vs ODP:26.7±0.8%,P<0.05;HFC:32.9±1.5%vs HFP:47.1±0.6%,P<0.05;ARTHFC:10.1±0.5%vs ARTHFP:16.4%±0.7%,P>0.05）。HFP较ODP、ARTHFP,及HFC较ODC、ARTHFC胰岛内的胰岛素原比例升高（P<0.05）。（6）胰岛ALDH1a3、PAX4、ARX和PC1/3蛋白表达:（1）ALDH1a3蛋白水平:ODP较ODC,HFP较HFC均不同程度的增高（P<0.01）;ARTHFP较ARTHFC无明显变化。HFP较ODP、ARTHFP的ALDH1a3蛋白水平升高（P<0.05）。（2）PAX4蛋白水平:ODP较ODC增高（P<0.01）;HFP较HFC,ARTHFP较ARTHFC无明显变化。ODP较HFP、ARTHFP的PAX4蛋白水平升高（P<0.05）。（3）ARX蛋白水平:各组间及组内比较差异无统计学意义（P>0.05）。（4）PC1/3蛋白水平:妊娠及高脂饮食均会使PC1/3蛋白水平较正常对照下降（P<0.01）,高脂饮食同时给予青蒿素（ARTHFC）后PC1/3表达水平升高,与ODC组表达水平相当（P>0.05）。高脂妊娠同时给予青蒿素（ARTHFP）后PC1/3表达水平升高,与ODP、HFP比较有明显统计学差异（P<0.01）。（7）胰腺组织学:（1）妊娠较同饮食对照组胰岛占胰腺面积、胰岛平均横截面积均有不同程度增大,高脂饮食较普通饮食胰岛面积增大,青蒿素干预高脂饮食模型后胰岛面积有所降低。胰岛占胰腺面积（%）:ODC:1.20±0.45%vs ODP:2.26±0.51%;HFC:1.72±0.57%vs HFP:2.56±0.19%;ARTHFC:1.60±0.48%vs ARTHFP:2.26±0.32%;不同组胰岛平均横截面积（×106μm2）:ODC（0.35±0.24）vs ODP（3.52±1.52）;HFC（3.01±2.35）vs HFP（4.18±1.87）;ARTHFC（0.91±0.74）vs ARTHFP（3.04±1.57）。（2）HE染色显示高脂饮食、妊娠及高脂妊娠组均可见胰岛内血管扩张;青蒿素干预后,胰岛内及周边血管扩张进一步增加。（3）免疫荧光染色显示妊娠及高脂饮食促使胰岛增大主要是通过β细胞数量代偿性增加实现。β细胞占胰岛面积（%）:ODC:80.22±5.11%vs ODP:91.85±6.94%;HFC:90.23±4.06%vs HFP:96.03±1.11%;ARTHFC:85.34±5.02%vs ARTHFP:93.77±1.40%。HFC较ODC、ARTHFC组β细胞占胰岛面积增加（P<0.05）;ODP较ODC、ARTHFP较ARTHFC增加有统计学意义（P<0.05）。（4）Ki67+β细胞/胰岛数量:HFC较ODC、ARTHFC升高（P<0.05）;ODP较ODC升高（P<0.01）;ARTHFP、HFP分别较ARTHFC、HFC Ki67+β细胞/胰岛数量升高（P<0.05）。ODC:1.06±0.57 vs ODP:2.31±0.36;HFC:1.99±1.18 vs HFP:2.34±0.74;ARTHFC:1.23±0.60 vs ARTHFP:2.21±0.57。进一步说明,高脂、妊娠促进胰岛β细胞数量增殖。青蒿素对于缓解β细胞超负荷代偿有一定作用。（8）胰岛PAX6,Foxo1,PDX1基因变化:（1）PAX6:ODP较ODC的PAX6基因表达下降,HFP较HFC表达升高（P<0.01）;HFC、ARTHFC较ODC下降,HFP较ARTHFP、ODP升高有明显统计学差异（P<0.01）。（2）Foxo1:HFP较HFC的Foxo1基因表达升高,HFC较ODC下降（P<0.01）。（3）PDX1:HFP与ODC、ODP、HFC比较表达升高（P<0.01）。结论:（1）妊娠母体胰岛负荷加重,胰岛增殖以胰岛β细胞为主,代偿性的生理性胰岛素分泌增加,使空腹血糖及血糖AUC降低,但胰岛素合成储备及分泌能力均较好。普通饮食下的正常妊娠胰岛ALDH1a3、PAX4蛋白表达增加。（2）高脂饮食加重雌性SD大鼠胰岛负荷,胰岛β细胞增殖,胰岛素原增加,胰岛素加工剪切过程障碍,体外实验对高糖刺激的胰岛素分泌反应减弱,胰岛素释放延迟,较普食组空腹血糖及血糖AUC升高。高脂饮食可抑制雌性大鼠Foxo1,PAX6表达。（3）高脂饮食与妊娠双因素作用下,胰岛负荷进一步加重,胰岛素原进一步增加,较普食妊娠组空腹胰岛素水平及空腹血糖升高。高脂妊娠大鼠胰岛的ALDH1a3转分化及PAX6,Foxo1,PDX1表达增加。（4）高脂饮食雌性大鼠予青蒿素（青蒿琥酯）干预,胰岛减小,β细胞数量减少,改善胰岛微循环;通过PC1/3表达增加改善胰岛素加工剪切过程,降低胰岛素原/胰岛素比值,胰岛功能恢复。第二部分:胃肠激素在妊娠糖尿病妇女胰岛功能中的作用研究目的:有研究显示胃肠激素在2型糖尿病的发生发展过程中起了一定作用,妊娠及妊娠糖尿病胰岛会发生代偿性增殖,胃肠相关激素在其中与胰岛功能关系,目前仍不明确。本研究通过收集妊娠糖尿病及正常妊娠、新发2型糖尿病和正常女性葡萄糖耐量实验血样,进一步明确胰岛素原等胰岛功能在妊娠及妊娠糖尿病中变化,及胃肠激素在其中所起到的作用及相关性,为今后研究妊娠糖尿病发病机制等提供一定基础。方法:按照妊娠糖尿病和2型糖尿病的诊断标准及排除标准,收集葡萄糖耐量实验血样（妊娠0min,60min,120min或非妊娠0min,30min,60min,120min,180min）,并收集正常妊娠和正常对照女性（条件匹配）的葡萄糖耐量实验血样。己糖激酶法测定葡萄糖,化学发光法测定胰岛素及C-肽,化学发光免疫夹心法检测胰岛素原浓度。利用milliplex?MAP的Luminex人体代谢激素磁珠面板技术测定各组0min,120min血样的胰高血糖素、胰多肽、生长激素释放肽、葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽、胰高血糖素样肽1水平。对各组指标进行统计学分析。结果:（1）葡萄糖:DMG较NP组0min,60min,120min血糖升高（P<0.01）。DM2组较NC组血糖升高（P<0.01）。（2）胰岛素、C-肽:DMG、NP、DM2、NC组胰岛素释放高峰分别在60min、60min、120min、30min。DMG较NP组0min,60min,120min胰岛素升高（P<0.05）。DMG较DM2组60min胰岛素升高有统计学意义（P<0.05）。NP较NC,DM2,DMG的空腹胰岛素水平下降（P<0.05）。4组间比较与,空腹C-肽差异有明显统计学意义（P<0.01）。（3）胰岛素原:NC组胰岛素原释放高峰在30min,DMG组、NP组、DM2组高峰均在120min;DM2较NC,NP,DMG组0min,60min,120min胰岛素原升高均有统计学意义（分别P<0.05,P<0.05,P<0.01）,且释放延迟。DMG与NP组空腹胰岛素原有升高趋势,胰岛素原水平无明显差异（P>0.05）。（4）胃肠相关激素:（1）胰高血糖素:DM2较NP,DMG组的0min,120min胰高糖素升高（P<0.05）;NP较NC组0min,120min胰高糖素的降低（P<0.05）。（2）胰多肽:妊娠空腹及120min PP水平较正常非妊娠女性及2型糖尿病患者降低（P<0.01）。2型糖尿病空腹PP水平较正常组降低（P<0.05）;但葡萄糖刺激后2型糖尿病PP的分泌节律仍存在。妊娠糖尿病与正常妊娠PP水平无明显差异（P>0.05）。（3）Ghrelin:DMG较NP和NC组0min,120min下降（P<0.01）。DM2组0min,120min较NC组下降（P<0.01）,正常人葡萄糖刺激后120min的Ghrelin增加,妊娠及2型糖尿病失去该节律。（4）GIP:妊娠空腹GIP水平较正常女性及2型糖尿病患者降低（P<0.05）。DMG与NP组,或DM2与NC组比较,空腹GIP水平无统计学差异（P>0.05）。葡萄糖刺激后,120min各组GIP水平均较空腹升高。相比其他组,仅在正常妊娠的葡萄糖刺激120min GIP水平下降（P<0.01）。（5）GLP-1:4组间比较与,0min,120min的GLP-1差别无统计学意义（P>0.05）。（5）妊娠妇女胃肠激素与胰岛素原相关性分析:妊娠糖尿病组Proinsulin 0min与GLP-1 0min以及Proinsulin 120min与GLP-1 120min成正相关,分别r=0.909（P=0.012）,r=0.874（P=0.023）。结论:（1）妊娠加重胰岛负荷,胰岛素及胰岛素原释放延迟。轻度GDM较正常妊娠空腹及糖刺激后胰岛素均升高;胰高糖素在轻度GDM中未起关键作用。（2）Ghrelin在妊娠（尤其妊娠糖尿病）和新发2型糖尿病中有一定作用。GLP-1在轻度妊娠糖尿病中与胰岛素原相关。GIP对于妊娠的糖代谢可能起了一定作用。全文结论:（1）妊娠及高脂饮食均加重胰岛负荷,胰岛素及胰岛素原释放延迟,但机制不同。（2）动物模型中普通饮食下的正常妊娠胰岛ALDH1a3、PAX4蛋白表达增加;高脂饮食抑制雌性大鼠Foxo1,PAX6表达;高脂妊娠大鼠胰岛负荷进一步加重,胰岛的ALDH1a3转分化及PAX6,Foxo1,PDX1表达增加。（3）青蒿素可通过PC1/3表达增加,降低胰岛素原/胰岛素比值及改善胰岛微循环,恢复胰岛功能。（4）轻度妊娠糖尿病妇女较正常妊娠,胰岛素原水平无明显变化,空腹及葡萄糖刺激后胰岛素水平升高。在妊娠生理胰岛功能适应性改变中GIP、Ghrelin发挥作用;Ghrelin、GLP-1在轻度妊娠糖尿病中起了一定作用。
刘颖丰[4]（2019）在《不同糖代谢状态和胰岛功能异质性对妊娠结局的影响及TGR5调节孕期糖代谢的机制》文中进行了进一步梳理目的母体代谢因素与围产期结局的关系已经逐渐受到重视,但尚缺乏有效预测妊娠结局的血清标志物。本研究主要探讨血清碱性磷酸酶（Alkaline Phosphatase,ALP）与围产期不良结局——大于胎龄儿（Large for Gestational Age,LGA）的关系,明确妊娠早期高水平ALP是否可作为LGA发病的预测因子。同时,从妊娠糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus,GDM）孕妇存在的胰岛素抵抗和胰岛功能障碍这个角度,探究其异质性对于围产期不良结局的影响。在临床研究的基础上,我们进一步探究了调节妊娠糖代谢的新机制,旨在通过观察激活胆汁酸G蛋白受体（Takeda G protein-coupled receptor 5,TGR5）对巨噬细胞极化及迁移功能的影响,探索新的改善孕期糖代谢的机制。方法建立前瞻性队列,在孕13-16周对孕妇行一般生化指标的检测,孕24-28周行75g口服葡萄糖耐量试验筛查GDM,而后进行血糖监测和产后结局随访;分析214例糖耐量正常孕妇早期生化指标与产后新生儿结局的关系,以及206例GDM患者,根据其疾病异质性,分为GDM-resistance（n=35）、GDM-dysfunction（n=43）、GDM-mix（n=79）三组,分析其胰岛素分泌和胰岛素抵抗的异质性及其与妊娠结局的关系。基础研究中,我们提取GDM孕鼠的骨髓来源细胞,并诱导其分化为成熟小鼠原代巨噬细胞,并观察激活巨噬细胞TGR5后,对其极化功能和迁移功能产生的影响,Real-time PCR检测相关炎症因子和趋化因子的表达变化。流式微珠阵列法和ELISA检测细胞上清中炎症和趋化因子的水平。Transwell检测细胞迁移能力。Western blot法检测激活TGR5后,前蛋白转化酶1（Proprotein Convertase 1/3,PC1/3）等表达改变。结果本组214例糖耐量正常的孕妇中,23例出现LGA;LGA组孕妇（n=23）孕期早期血清ALP水平明显高于non-LGA组孕妇（n=191）（48±14 vs 42±11;P=0.008）。Logistic回归分析表明,在校正其他混杂因素后,ALP仍与LGA发病独立相关（OR 1.05,95%CI:1.00,1.11,P=0.04）。在GDM异质性研究中,发现同时合并胰岛素抵抗和胰岛功能障碍的GDM孕妇较糖耐量正常的孕妇更易发生LGA（P=0.008）和围产期不良结局（P=0.005）。但校正了孕前体重指数等混杂因素后,这种差异就消失。基础研究中,激活TGR5后发现,原代巨噬细胞IL-1β、IL-6和TNF-α基因的m RNA水平较脂多糖刺激组明显下降（All P<0.01）;趋化因子CCL2、CCL4、CCL5以及CCL7的m RNA水平同样较脂多糖刺激组明显下降（All P<0.05）;而后,检测细胞上清中的IL-6、TNF-α和MCP-1水平,在TGR5激活后,明显低于脂多糖刺激组（All P<0.05）;同时CCL2、CCL3和CCL4水平也较脂多糖刺激组明显降低（P<0.001）;激活TGR5使巨噬细胞迁移能力较空白对照组亦明显下降（P<0.001）;最后,激活TGR5能明显上调抗炎作用明显的蛋白因子PC1/3的表达（P<0.05）结论孕期中早期血清ALP水平的升高与LGA发生风险独立相关,可作为预测LGA发生风险的生物标志物。GDM孕妇在胰岛素抵抗和胰岛功能障碍方面表现出的异质性对围产期结局可产生一定的不良影响。激活巨噬细胞TGR5受体能有效抑制其向M1类型极化,也能抑制其趋化因子的表达及其迁移能力,而这可能通过上调PC1/3的表达实现。
刘庆普[5]（2016）在《1-脱氧野尻霉素改善db/db小鼠胰岛素抵抗及并发症作用机制研究》文中研究说明1-脱氧野尻霉素（1-Deoxynojirimycin,DNJ）是从桑叶中分离出的一种生物碱,一直被认为是α-糖苷酶抑制剂。在前期研究中,我们发现DNJ可能具有增加胰岛素敏感性的作用,因此,对DNJ是否可以改善胰岛素抵抗及其作用机制进行了系统深入的研究,同时研究了 DNJ对非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）和糖尿病肾病（Diabetic nephropathy,DN）的影响,以及 DNJ 与罗格列酮（Rosiglitazone,RSG）改善胰岛素抵抗的协同增效作用。论文主要内容如下:建立了从桑叶中分离DNJ的方法:将桑叶水煎提取,联合利用阳离子树脂和阴离子树脂制备桑叶总生物碱,再利用吸附剂对其进行纯化,浓缩,最后在混合溶剂中静置数分钟,即可析出DNJ单体,纯度达95%以上,此法简单、经济,并可制备百克级的DNJ,为工业化生产及应用奠定基础。以经典的db/db小鼠为胰岛素抵抗模型,研究DNJ对胰岛素抵抗的影响。尾静脉注射DNJ（20,40,80 mg·kg+day1）四周,每周监测动物的空腹血糖和体重,最后一周进行葡萄糖耐量试验和胰岛素耐量试验,检测血清胰岛素水平,计算胰岛素抵抗指数。经过DNJ的给药治疗,db/db小鼠的空腹血糖和体重显着降低,葡萄糖耐量和胰岛素耐量得到改善,血清胰岛素水平明显下降,胰岛素抵抗指数显着降低。这些结果表明DNJ可以改善db/db小鼠的胰岛素抵抗。为进一步探索DNJ改善胰岛素抵抗的作用机制,论文研究了 DNJ对骨骼肌和附睾脂肪中葡萄糖转运的影响。利用Western blot技术检测各组动物骨骼肌和附睾脂肪中葡萄糖转运蛋白4（Glucose transporter 4,GLUT4）的表达量及膜转位水平,并对调控GLUT4膜转位的上游胰岛素PI3K/AKT信号通路中关键蛋白的表达及磷酸化进行检测。实验结果显示DNJ对db/db小鼠骨骼肌和附睾脂肪中的GLUT4总表达量没有影响,但可以显着促进db/db小鼠骨骼肌和附睾脂肪中GLUT4膜转位;DNJ对胰岛素受体β（Insulin receptor beta,IR-β）、胰岛素受体底物 1（Insulin receptor substrate 1,IRS1）、磷脂酰肌醇 3-激酶（Phosphatidylinositol 3 kinase,PI3K）和蛋白激酶B（Protein kinase B,AKT）的总蛋白表达量无明显影响,但可以上调 Tyr1361-IR-β、Tyr612-IRS1、p85-PI3K 和 Ser473-AKT 的磷酸化表达。这些结果证实DNJ能够通过激活骨骼肌和附睾脂肪中胰岛素PI3K/AKT信号通路促进GLUT4膜转位,增加葡萄糖转运,改善胰岛素抵抗。糖原合成是肝脏糖代谢的重要途径,论文研究了 DNJ对db/db小鼠肝糖原合成的影响,并探索了相关的作用机制。实验检测各组动物肝脏中糖原含量,并测定了肝脏糖代谢中关键酶的活力:丙酮酸激酶（Pyruvate kinase,PK）、己糖激酶（Hexokinase,HK）、糖原磷酸化酶（Glycogen phosphorylase.GP）、葡萄糖-6-磷酸酶（Glucose-6-phosphatase,G6Pase）和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（Phosphoenolpyruvate carboxykinase,PEPCK）;利用Western blot技术检测肝脏中调控糖原合成的胰岛素PKB/GSK-3β信号通路中关键蛋白的表达及其磷酸化水平。实验结果显示DNJ可以提高db/db小鼠的肝糖原含量,增加糖酵解酶PK和HK的活力,抑制糖异生酶GP、G6Pase和PEPCK的活力;DNJ对胰岛素PKB/GSK-3β信号通路中PI3K、AKT、糖原合成酶激酶 3 β（Glycogen synthase kinase 3 beta,GSK-3β）和糖原合成酶（Glycogen synthase,GS）的总蛋白表达无影响,但可以上调p85-PI3K、Ser473-AKT、Ser9-GSK-3β的磷酸化表达,下调Ser645-GS的磷酸化表达,激活胰岛素PKB/GSK-3β信号通路,促进肝糖原的合成。这些结果表明DNJ能够通过调节肝脏中糖代谢关键酶和激活胰岛素PKB/GSK-3β信号通路改善肝脏的胰岛素抵抗,促进肝糖原的存贮,改善肝脏的糖代谢。db/db小鼠患有脂质代谢紊乱和NAFLD,严重危害肝脏的健康,同时加重胰岛素抵抗,论文评价了 DNJ对db/db小鼠脂质代谢和NAFLD的影响。实验检测了动物血清中总胆固醇（Total cholesterol,TC）、甘油三脂（Triglyceride,TG）、低密度脂蛋白胆固醇（Low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（High-density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、谷丙转氨酶（Alanine transaminase,ALT）、谷草转氨酶（Aspartate transaminase,AST）水平和肝脏中 TG 的含量,对肝脏进行苏木精-伊红（hematoxylin-eosin stain,H&E）染色,采用ELISA技术检测肝脏中肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor alpha,TNF-α）、白细胞介素-1（Interleukin-1,IL-1）和白细胞介素-6（Interleukin-6,IL-6）的表达。实验结果显示DNJ可以显着降低db/db小鼠血清中TC、TG、LDL-C、ALT、AST和肝脏TG的含量,但对血清HDL-C没有影响;DNJ可以显着改善db/db小鼠肝脏的脂肪变性,降低db/db小鼠肝脏中TNF-α、IL-1和IL-6的表达量。这些结果表明DNJ可以改善db/db小鼠的脂质代谢和NAFLD,并且这一作用可能与DNJ抑制肝脏中TNF-α、IL-1和IL-6的表达有关。DN是糖尿病常见的并发症,论文评价了 DNJ对db/db小鼠DN的影响,并探讨了相关的作用机制。实验检测了动物血清中肌酐（Creatinine,Cr）、尿素氮（Blood urea nitrogen,BUN）、晚期糖基化终末产物（Advanced glycation end products,AGEs）、超氧化物歧化酶（Superoxyde dismutase,SOD）和丙二醛（Malondialdehyde,MDA）的水平,对肾脏进行H&E染色和过碘酸雪夫（Periodic acid-schiff stain,PAS）染色,利用免疫组织化学技术检测各组动物肾小球中转化生长因子β 1（Transforming growth factor beta 1,TGF-β1）和血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）的表达。实验结果显示:DNJ可以显着降低血清Cr、BUN、AGEs和MDA水平,提高血清SOD的活力;DNJ能够改善db/db小鼠的肾脏病变,减少db/db小鼠肾小球胞外基质（Extracellular matrix,ECM）的聚集和系膜区扩张;DNJ可以降低db/db小鼠肾小球中TGF-β1和VEGF的表达量。这些结果证实DNJ可以改善DN,并且可能与DNJ能够纠正机体氧化还原状态失衡和抑制肾小球中TGF-β1和VEGF的表达有关。论文最后一章研究了 DNJ与RSG改善胰岛素抵抗的协同增效作用。实验检测了动物的空腹血糖、体重和血清胰岛素水平,进行葡萄糖耐量试验,计算胰岛素抵抗指数。结果显示DNJ、RSG和DNJ&RSG均能显着降低db/db小鼠的空腹血糖、体重、血清胰岛素水平和胰岛素抵抗指数,改善db/db小鼠的葡萄糖耐受;与DNJ组和RSG组相比,DNJ&RSG组空腹血糖、胰岛素抵抗指数和葡萄糖耐量试验曲线下面积均有显着性下降。这些结果表明DN J和RSG可以协同增效改善胰岛素抵抗。综上所述,论文建立了简单、经济的方法制备DNJ,系统深入地研究了 DNJ改善胰岛素抵抗及其作用机制,发现DNJ能够改善db/db小鼠的胰岛素抵抗,并揭示了其作用机制,同时,DNJ能够改善db/db小鼠的NAFLD和DN,此外,还发现DNJ和RSG可以协同增效改善胰岛抵抗。论文的研究成果为开发新型胰岛素增敏剂奠定了坚实的基础。
蒋晓琦,李萌萌,张秀娟[6]（2015）在《浆细胞膜糖蛋白-1及胰岛素受体酪氨酸激酶与妊娠期糖尿病的相关性》文中进行了进一步梳理目的探讨浆细胞膜糖蛋白（PC-1）及胰岛素受体酪氨酸激酶（IRTK）与妊娠期糖尿病发病的关系。方法采用免疫组化测定胎盘组织中PC-1、胰岛素受体的表达水平,采用ELISSA的方法测定胰岛素受体酪氨酸激酶活性。结果正常妊娠组、GDM组PC-1表达水平与HOMA-IR呈明显正相关（P<0.01）,与胰岛素刺激后胰岛素受体酪氨酸激酶活性成负相关（P<0.01）。结论 PC-1可能通过抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性发挥作用,PC-1可能与妊娠期糖尿病发病相关。
陈慧娟[7]（2013）在《浆细胞膜糖蛋白-1基因多态性与湖南汉族人群冠心病的相关研究》文中进行了进一步梳理研究背景：冠心病是严重威胁人类健康和生命的重要疾病,同时,也是影响人们生活质量的一个重要因素。研究发现,冠心病是一种多因素引起的疾病,其中,基因多态性与基因突变在冠心病的发生、发展过程中起着重要的作用。众多研究表明,浆细胞膜糖蛋白-1（Plasma cell membrane glycoprotein-1, PC-1）基因K121Q （rs1044498）多态性与胰岛素抵抗及2型糖尿病密切相关,而糖尿病与胰岛素抵抗是冠心病的独立危险因素,因此我们推测PC-1基因K121Q （rs1044498）多态性可能与冠心病相关。本实验通过病例-对照研究,探讨浆细胞膜糖蛋白.-1（PC-1）基因K121Q多态性与湖南汉族人群冠心病的相关性。方法：本研究共有199例对象,包括103例冠心病病人,96例正常健康人。比较两组人群的年龄、性别,差别无统计学意义。采空腹静脉血5ml,使用DNA提取试剂盒提取受试对象的DNA,聚合酶链式反应（PCR）扩增DNA片段,采用毛细管电泳法测定两组人群的基因序列,从而得到两组人群的PC-1K121Q基因型及等位基因频率,并分析两组间相关临床资料。结果：1、冠心病组收缩压、舒张压、空腹血糖、尿素、肌酐、总胆固醇检测结果均高于正常对照组,且差异均有统计学意义（P<0.05）。尿酸、谷丙转氨酶、.甘油三酯、低密度脂蛋白检测值高于对照组,但差异无统计学意义（P>0.05）。2、冠心病组和正常对照组PC-1基因rs1044498位点KK、KQ、QQ基因型频率分别为89（86.4%）、14（13.6%）、0（0%）和84（87.5%）、12（12.5%）、0（0%）,冠心病组与对照组基因型的分布差异无统计学意义（x2=0.052,P=0.819）.结论：PC-1基因K121Q （rs1044498）多态性与湖南汉族人群冠心病的遗传易感性可能无关。
陈晓雯,李玲,杨声杰[8]（2013）在《PC-1基因外显子4多态性与中国人2型糖尿病相关性的系统评价》文中认为目的系统评价浆细胞膜糖蛋白1（plasma cell glycoprotrin-1,PC-1）基因第4外显子K121Q多态性与中国人2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）的相关性。方法计算机检索CNKI、VIP、CBM、PubMed、EMbase、e Cochrane Library（2012年第3期）和WanFang Data,查找国内外关于PC-1基因第4外显子K121Q多态性与T2DM相关性的病例-对照研究,检索时限均从1980年至2012年。由2位评价者根据纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料并评价质量后,采用RevMan 5.0和Stata 12.0软件进行Meta分析,采用Egger’s线性回归法分析发表偏倚。结果最终纳入11个研究,包括T2DM患者1 637例,对照1 730例。Meta分析结果显示:对于中国人群,基因型K/Q人群的T2DM发病风险高于基因型K/K人群[OR=1.84,95%CI（1.19,2.85）,P=0.006];基因型Q/Q+K/Q人群的T2DM发病风险高于基因型K/K人群[OR=1.92,95%CI（1.18,3.14）,P=0.009];等位基因Q人群的T2DM发病风险高于等位基因K人群[OR=1.83,95%CI（1.16,2.89）,P=0.010]。结论中国人群PC-1基因第4外显子K121Q等位基因Q与T2DM发病有关。受纳入研究数量及质量所限,上述结论尚待进一步研究加以验证。
许丹,任伟[9]（2011）在《前蛋白转化酶1（PC1）与胰岛素原转化的研究进展》文中研究指明前蛋白转化酶1（Proprotein convertase 1,PC1）是胰岛素原转换为胰岛素的一个重要关键酶,PC1缺陷导致胰岛素原转化障碍、高胰岛素原血症.2型糖尿病（T2DM）患者存在高胰岛素原血症,是原发的β细胞功能受损的表现,是胰岛素原向胰岛素转化过程出现障碍所致.胰岛素原与胰岛素（insulin,INS）的比例失调是T2DM（type 2 diabetes mellitus）的一个重要特点,甚至是T2DM发病的一个独立预测指标.因此,研究PC1与胰岛素原转化、胰岛素原增高的确切机制和意义对2型糖尿病的防治是有肯定意义的.
曹凌峰,罗飞宏,支涤静,程若倩,沈水仙,杨毅[10]（2009）在《核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶1基因K121Q多态性与儿童青少年肥胖及代谢指标的相关性研究》文中研究指明目的:研究核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶1（ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase1,ENPP1）基因K121Q与青少年儿童肥胖及其相关代谢指标的相关性。方法:6～18岁肥胖/超重儿童青少年464例,体质量正常对照者223例,分别测量身高体质量,计算体质量指数（BMI）;测定血清空腹葡萄糖（FPG）、空腹胰岛素（FIns）、三酰甘油（TG）和总胆固醇（TC）,计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和敏感指数（QUICKI）。抽提外周血基因组DNA,采用Taqman-MGB探针技术检测ENPP1基因K121Q多态性。采用国际肥胖工作组BMI标准评估肥胖程度,分析基因型与生化指标和体质量指标间的关联性。结果:（1）肥胖/超重合并组的体质量指数、FPG、Fins、TG、HOMA-IR均显着高于体质量正常对照组。（2）肥胖组K等位基因频率89.4%,Q等位基因10.6%;在超重组K等位基因90.7%,Q等位基因9.3%;正常对照组K等位基因87.9%,Q等位基因为52例12.1%,3组间无显着差异（P=0.4171）。（3）不同基因型的FPG、FIns、TG、TC、HOMA-IR、QUICKI均无显着性差异。结论:ENPP1基因K121Q多态性与中国汉族青少年单纯性肥胖及其代谢指标间无显着关联性,提示该多态性位点可能不是中国儿童肥胖和代谢综合征的关键位点。
二、PC-1与胰岛素抵抗（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、PC-1与胰岛素抵抗（论文提纲范文）
（1）葡甘聚糖的抗糖尿病作用及其潜在机制探究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词 |
| 第1章 引言 |
| 1.1 糖尿病研究概况 |
| 1.1.1 糖尿病的分类和诊断 |
| 1.1.2 糖尿病并发症 |
| 1.1.3 糖尿病的基本治疗 |
| 1.2 多糖研究概况 |
| 1.2.1 多糖构效关系研究概况 |
| 1.2.2 多糖与糖尿病研究概况 |
| 1.2.3 葡甘聚糖研究概况 |
| 1.3 组学技术在Ⅱ型糖尿病中的应用 |
| 1.3.1 蛋白质组学在Ⅱ型糖尿病中的应用 |
| 1.3.2 代谢组学在Ⅱ型糖尿病中的应用 |
| 1.3.3 基因组学在Ⅱ型糖尿病中的应用 |
| 1.4 本课题主要研究内容、创新点和科学意义 |
| 1.4.1 主要研究内容 |
| 1.4.2 本课题研究意义 |
| 1.4.3 本论文的创新性 |
| 1.4.4 本论文的研究方案 |
| 第2章 三种不同来源葡甘聚糖的降血糖降血脂功效及比较 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 实验材料 |
| 2.2.2 实验仪器与设备 |
| 2.2.3 实验方法 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 葡甘聚糖干预对大鼠生长情况的影响 |
| 2.3.2 葡甘聚糖干预对大鼠血糖的影响 |
| 2.3.3 口服葡萄糖耐量实验结果 |
| 2.3.4 葡甘聚糖的降血糖作用 |
| 2.3.5 葡甘聚糖对糖尿病大鼠胰腺病理病变的影响 |
| 2.3.6 葡甘聚糖的降血脂作用 |
| 2.3.7 葡甘聚糖对糖尿病大鼠脂肪组织病理病变的影响 |
| 2.3.8 葡甘聚糖结构与血糖、血脂功能指标相关性 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 本章小结 |
| 第3章 三种不同来源葡甘聚糖对大鼠血清代谢物的影响 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 实验材料 |
| 3.2.2 实验仪器与设备 |
| 3.2.3 实验方法 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 代谢组学分析 |
| 3.3.2 脂质组学分析 |
| 3.3.3 葡甘聚糖对大鼠血清代谢的影响 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 本章小结 |
| 第4章 三种不同来源葡甘聚糖的肝脏保护作用及其比较 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 实验材料 |
| 4.2.2 实验仪器与设备 |
| 4.2.3 实验方法 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.3.1 血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶 |
| 4.3.2 肝脏ABTS和SOD测定结果 |
| 4.3.3 肝脏病理切片分析 |
| 4.3.4 代谢组学分析 |
| 4.3.5 葡甘聚糖对大鼠肝脏代谢的影响 |
| 4.3.6 蛋白质组学分析 |
| 4.3.7 代谢组与蛋白组关联分析 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 本章小结 |
| 第5章 三种不同来源葡甘聚糖对结肠菌群的调节 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 实验部分 |
| 5.2.1 实验材料 |
| 5.2.2 实验仪器与设备 |
| 5.2.3 实验方法 |
| 5.3 实验结果 |
| 5.3.1 微生物组成分析 |
| 5.3.2 Alpha多样性分析 |
| 5.3.3 Beta多样性分析 |
| 5.3.4 菌群代谢功能分析 |
| 5.4 讨论 |
| 5.5 本章小结 |
| 第6章 魔芋葡甘聚糖的抗糖尿病作用及其潜在的机制探讨 |
| 6.1 引言 |
| 6.2 实验部分 |
| 6.2.1 实验材料 |
| 6.2.2 实验仪器与设备 |
| 6.2.3 实验方法 |
| 6.3 实验结果 |
| 6.3.1 魔芋葡甘聚糖干预对大鼠生长情况的影响 |
| 6.3.2 魔芋葡甘聚糖干预对大鼠血糖的影响 |
| 6.3.3 魔芋葡甘聚糖对Ⅱ型糖尿病大鼠口服葡萄糖耐量的影响 |
| 6.3.4 魔芋葡甘聚糖的降血糖作用 |
| 6.3.5 魔芋葡甘聚糖对糖尿病大鼠胰腺病理病变的影响 |
| 6.3.6 魔芋葡甘聚糖的降血脂作用 |
| 6.3.7 魔芋葡甘聚糖对糖尿病大鼠脂肪组织病理病变的影响 |
| 6.3.8 肝脏油红O染色结果 |
| 6.3.9 结肠H&E染色结果 |
| 6.3.10 魔芋葡甘聚糖的抗氧化作用 |
| 6.3.11 代谢组学分析 |
| 6.3.12 肠道菌群分析 |
| 6.3.13 短链脂肪酸分析 |
| 6.3.14 关联分析 |
| 6.4 讨论 |
| 6.5 本章小结 |
| 第7章 结论与展望 |
| 7.1 结论 |
| 7.2 进一步的研究方向 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录Ⅰ 试剂耗材 |
| 附录Ⅱ 仪器设备 |
| 附表1 血清显着变化的脂质信息 |
| 附表2 肝脏差异蛋白信息 |
| 攻读学位期间研究成果 |
（2）基于肠道菌群探讨乳源性复合益生菌诱导结肠GLP-1分泌及M2极化的分子机制研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词对照表 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 乳源性复合益生菌的抗糖尿病药效学研究 |
| 1 研究内容与方法 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 方法 |
| 1.3 统计学处理 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第二部分 乳源性复合益生菌对DB/DB鼠肠道菌群影响 |
| 1 研究内容与方法 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 方法 |
| 1.3 统计学处理 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第三部分 乳源性复合益生菌的抗糖尿病分子机制研究 |
| (一)乳源性复合益生菌诱导结肠GLP-1分泌的分子机制研究 |
| 1 研究内容与方法 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 方法 |
| 1.3 统计学处理 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| (二)乳源性复合益生菌诱导结肠M2极化的分子机制研究 |
| 1 研究内容与方法 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 方法 |
| 1.3 统计学处理 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 Ⅱ型糖尿病与肠道菌群的研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间获得的学术成果 |
| 个人简历 |
| 导师评阅表 |
（3）妊娠期胰岛功能变化的影响因素及机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、青蒿素改善高脂饮食妊娠大鼠胰岛功能作用的研究 |
| 1 对象和方法 |
| 1.1 主要试剂与仪器 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.3 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 体重与空腹血糖变化 |
| 2.2 活体大鼠葡萄糖耐量试验 |
| 2.3 离体胰岛葡萄糖刺激胰岛素释放(GSIS)试验 |
| 2.4 各组大鼠胰岛胰岛素、胰岛素原,ALDH1a3、PAX4、ARX蛋白表达 |
| 2.5 胰腺组织学改变 |
| 2.6 各组大鼠胰岛PAX6,Foxo1,PDX1基因表达 |
| 2.7 青蒿素增加PC1/3 表达改善胰岛素原加工剪切作用 |
| 3 讨论 |
| 3.1 胰岛素的加工,剪切,合成及释放 |
| 3.2 基因调控 β 细胞增殖,凋亡,转分化 |
| 3.3 饮食与妊娠对胰岛功能的影响 |
| 3.4 青蒿素对胰岛功能的作用 |
| 4 小结 |
| 二、胃肠激素在妊娠糖尿病妇女胰岛功能中的作用研究 |
| 1 对象和方法 |
| 1.1 对象来源 |
| 1.2 实验步骤 |
| 1.3 实验方法 |
| 1.4 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 一般指标比较 |
| 2.2 口服葡萄糖耐量及胰岛功能结果 |
| 2.3 胰岛素原水平变化 |
| 2.4 胃肠激素相关指标比较 |
| 2.5 相关性分析 |
| 3 讨论 |
| 3.1 妊娠期胰岛素原释放延迟 |
| 3.2 胃肠相关激素在妊娠中的作用 |
| 4 小结 |
| 全文结论 |
| 论文创新点 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 综述 转录因子及激素调控在妊娠期胰岛功能作用的研究进展 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（4）不同糖代谢状态和胰岛功能异质性对妊娠结局的影响及TGR5调节孕期糖代谢的机制（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 英文缩写符号说明 |
| 绪论 |
| 第一部分 早期升高的碱性磷酸酶提示糖耐量正常产妇大于胎龄儿的发病风险 |
| 引言 |
| 对象与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 第二部分 妊娠糖尿病胰岛素抵抗和胰岛功能分泌缺陷的异质性对围产期不良结局的影响 |
| 引言 |
| 对象与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 第三部分 激活巨噬细胞TGR5 对于孕期糖代谢的调控作用及其机制研究 |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 全文结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 已发表的论文目录 |
| 会议论文目录 |
（5）1-脱氧野尻霉素改善db/db小鼠胰岛素抵抗及并发症作用机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 文献综述 |
| 一 桑叶的研究现状 |
| 二 胰岛素抵抗 |
| 三 糖尿病并发症 |
| 四 中药活性成分改善糖尿病及其并发症的研究现状 |
| 参考文献 |
| 第二章 DNJ的制备及其胰岛素增敏作用的初步研究 |
| 第1节 DNJ的制备 |
| 第2节 DNJ胰岛素增敏作用的初步研究 |
| 参考文献 |
| 第三章 DNJ改善db/db小鼠胰岛素抵抗的研究 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 第四章 DNJ影响db/db小鼠葡萄糖转运及其作用机制研究 |
| 第1节 DNJ影响db/db小鼠骨胳肌中葡萄糖转运的研究 |
| 第2节 DNJ影响db/db小鼠骨骼肌中PI3K/AKT信号通路传导的研究 |
| 第3节 DNJ影响db/db小鼠附睾脂肪中葡萄糖转运的研究 |
| 第4节 DNJ影响db/db小鼠附睾脂肪中PI3K/AKT信号通路传导的研究 |
| 参考文献 |
| 本章小结 |
| 第五章 DNJ影响db/db小鼠肝脏糖原合成及其作用机制研究 |
| 第1节 DNJ影响db/db小鼠肝脏糖原合成及糖代谢酶活力的研究 |
| 第2节 DNJ影响db/db小鼠肝脏中PKB/GSK-3β信号通路传导的研究 |
| 参考文献 |
| 本章小结 |
| 第六章 DNJ改善db/db小鼠非酒精性脂肪肝的研究 |
| 第1节 DNJ改善db/db小鼠的脂质代谢的研究 |
| 第2节 DNJ对db/db小鼠肝功能及肝脏病理学的影响 |
| 第3节 DNJ对db/db小鼠肝脏中炎症因子表达的影响 |
| 参考文献 |
| 本章小结 |
| 第七章 DNJ改善db/db小鼠糖尿病肾病的研究 |
| 第1节 DNJ对db/db小鼠肾脏常规指标的影响 |
| 第2节 DNJ对db/db小鼠肾脏病理学的影响 |
| 第3节 DNJ对db/db小鼠肾脏中TGF-β1和VEGF表达的影响 |
| 参考文献 |
| 本章小结 |
| 第八章 DNJ与罗格列酮改善胰岛素抵抗协同增效作用的研究 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 总结与展望 |
| 缩略词 |
| 攻读博士学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
（6）浆细胞膜糖蛋白-1及胰岛素受体酪氨酸激酶与妊娠期糖尿病的相关性（论文提纲范文）
| 1对象与方法 |
| 1.1研究对象 |
| 1.2方法 |
| 1.2.1空腹血糖(FPG)及空腹血胰岛素(FINS)的测定 |
| 1.2.2免疫组化法测定PC-1的表达 |
| 1.2.3免疫沉淀法测定胰岛素受体酪氨酸磷酸化的程度 |
| 1.2.4酶联免疫吸附法测定胰岛素受体酪氨酸激酶的活性 |
| 1.3统计学处理 |
| 2结果 |
| 2.1三组对象之间FPG、FINS及HOMA-IR的比较 |
| 2.2三组对象胎盘组织中PC-1蛋白表达量的比较 |
| 2.3三组对象胎盘组织中胰岛素受体含量及其酪氨酸磷酸化比较 |
| 2.4三组对象胎盘组织中胰岛素受体酪氨酸激酶(IRTK)活性比较 |
| 2.5PC-1与HOMA-IR、胰岛素受体磷酸化及IRTK活性的相关性 |
| 3讨论 |
（7）浆细胞膜糖蛋白-1基因多态性与湖南汉族人群冠心病的相关研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 英文缩略词表 |
| 1. 前言 |
| 2. 材料与方法 |
| 2.1 研究对象及分组 |
| 2.2 临床资料收集 |
| 2.3 材料与设备 |
| 2.4 实验方法 |
| 2.5 统计学方法 |
| 3. 结果 |
| 3.1 冠心病组与对照组一般情况比较 |
| 3.2 PC-1基因K121Q(rs1044498)多态性分析 |
| 4. 讨论 |
| 5. 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（8）PC-1基因外显子4多态性与中国人2型糖尿病相关性的系统评价（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 纳入与排除标准 |
| 1.1.1 研究类型病例-对照研究。 |
| 1.1.2 研究对象 |
| 1.1.3 研究分组 |
| 1.1.4 结局指标 |
| 1.1.5 排除标准 |
| 1.2 检索策略 |
| 1.3 文献筛选、资料提取及质量评价 |
| 1.4 统计分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 文献检索结果 |
| 2.2 Meta分析结果 |
| 2.2.1 PC-1基因型K/Q vs. |
| 2.2.2 PC-1基因型Q/Q+K/Q vs.K/K与T2DM的相关性 |
| 2.2.3 PC-1等位基因Q vs. |
| 2.3 发表偏倚评价 |
| 3 讨论 |
（10）核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶1基因K121Q多态性与儿童青少年肥胖及代谢指标的相关性研究（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 人体指标测量和一般资料收集 |
| 1.3 生化指标检测 |
| 1.4 体质量和生化指标判断与评估 |
| 1.5 DNA提取和基因分型 |
| 1.6 胰岛素抵抗指数 (HOMA-IR) 和胰岛素敏感性 (IS) 的计算 |
| 1.7 统计学处理 |
| 2 结 果 |
| 2.1 研究对象的基本情况 |
| 2.2 均衡性检验 |
| 2.3 肥胖/超重儿童青少年的基因频率及等位基因分布比较 |
| 2.4 ENPP1 |
| 3 讨 论 |
四、PC-1与胰岛素抵抗（论文参考文献）
- [1]葡甘聚糖的抗糖尿病作用及其潜在机制探究[D]. 陈海红. 南昌大学, 2020(01)
- [2]基于肠道菌群探讨乳源性复合益生菌诱导结肠GLP-1分泌及M2极化的分子机制研究[D]. 王艳明. 新疆医科大学, 2020(03)
- [3]妊娠期胰岛功能变化的影响因素及机制研究[D]. 陈雨. 天津医科大学, 2019(02)
- [4]不同糖代谢状态和胰岛功能异质性对妊娠结局的影响及TGR5调节孕期糖代谢的机制[D]. 刘颖丰. 上海交通大学, 2019(06)
- [5]1-脱氧野尻霉素改善db/db小鼠胰岛素抵抗及并发症作用机制研究[D]. 刘庆普. 南京中医药大学, 2016(04)
- [6]浆细胞膜糖蛋白-1及胰岛素受体酪氨酸激酶与妊娠期糖尿病的相关性[J]. 蒋晓琦,李萌萌,张秀娟. 中国优生与遗传杂志, 2015(04)
- [7]浆细胞膜糖蛋白-1基因多态性与湖南汉族人群冠心病的相关研究[D]. 陈慧娟. 中南大学, 2013(06)
- [8]PC-1基因外显子4多态性与中国人2型糖尿病相关性的系统评价[J]. 陈晓雯,李玲,杨声杰. 中国循证医学杂志, 2013(03)
- [9]前蛋白转化酶1（PC1）与胰岛素原转化的研究进展[J]. 许丹,任伟. 生命科学研究, 2011(04)
- [10]核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶1基因K121Q多态性与儿童青少年肥胖及代谢指标的相关性研究[J]. 曹凌峰,罗飞宏,支涤静,程若倩,沈水仙,杨毅. 中国临床医学, 2009(06)