一、一种新型心脏毒性低的细胞毒抗肿瘤药PNU-159548（论文文献综述）
李若曦[1]（2021）在《老药二次研发策略在抗疟疾和抗罕见病结膜黑色素瘤新药研发中的应用》文中指出本论文聚焦老药二次研发方向,以抗肿瘤临床候选药物Quisinostat为先导结构精准设计合成了一系列新型抗疟疾HDAC抑制剂,并系统研究了其抗疟疾活性、安全性、成药性和作用机制;同时发现抗心律不齐临床药物普罗帕酮具有抗结膜黑色素瘤新用途,并以普罗帕酮为先导结构进行了初步的药物化学改造工作。本论文由两部分组成:第一部分为基于Quisinostat的抗疟疾HDAC抑制剂的设计合成与活性研究。疟疾（malaria）是一种由疟原虫引起的全球性恶性传染病,其中恶性疟原虫（Plasmodium falciparum,Pf）流行性最广,危害最大。由于耐药疟疾的威胁愈演愈烈,目前临床上急需具有新结构、新作用机制与多时期杀虫药效的抗疟疾新药。多年研究表明恶性疟原虫组蛋白去乙酰化酶（Plasmodium falciparum histone deacetylase,PfHDAC）具有成为新型抗疟疾药物靶标的潜力。前期研究中本团队合作方中科院上海巴斯德研究所江陆斌研究员团队发现临床Ⅱ期异羟肟酸类抗肿瘤HDAC抑制剂Quisinostat具有良好的体内外多时期抗疟疾药效。Quisinostat由于细胞毒性大、治疗窗口窄,限制了其临床应用潜力,但Quisinostat可作为药物化学结构修饰绝佳的起点。因此,本论文以Quisinostat为先导化合物展开老药二次研发,旨在通过结构改造提高衍生物的安全性,同时保持Quisinostat原有的优秀抗疟疾活性。根据HDAC抑制剂的结构特征以及Quisinostat与PfHDAC1的分子对接结果,可将Quisinostat结构分为Zn2+结合基团（ZBG）、连接链（linker）和表面结合基团（CAP）三个区域。首先,我们保持Quisinostat原有嘧啶异羟肟酸药效团（ZBG区）和N-甲基吲哚（CAP区）不变,基于骨架跃迁策略合成了具有新结构的二胺linker衍生物A1～A6,并基于对人源细胞选择性较高的衍生物A5与A2,通过精心修饰CAP基团,分别合成了具有全新结构骨架的衍生物B1～B39与C1～C30。其中,衍生物B35、B39和C9体外抑制红内期野生型恶性疟原虫3D7的IC50值分别为11.3 nM、11.5 nM和3.19 nM,与Quisinostat 的活性相当（IC50=5.2 nM）,而 B35、B39 和 C9 对人源细胞（HepG2 和 293T）的选择性分别比Quisinostat提高60～80倍、100～140倍和8～10倍,充分表明通过结构改造可以显着提升衍生物的安全性。B35、B39和C9可有效抑制数种多重耐药型红内期临床恶性疟原虫增殖,不与常用抗疟疾临床药物产生交叉抗性,特别是环期生存实验表明C9可以有效抑制青蒿素耐药的恶性疟原虫6218和6320的增殖,表明新衍生物具有克服临床耐药疟疾的潜力。体外肝微粒体实验与小鼠药代实验表明B35、B39与C9的代谢稳定性与部分药代性质优于Quisinostat。小鼠急性毒性和体内药效实验表明B35、B39与C9等新衍生物的动物安全性优于Quisinostat,其中B35和B39在75～150 mg/kg下具有部分红内期体内药效,C9可在60 mg/kg下治愈小鼠红内期约氏疟原虫（P.yoelii）感染,30 mg/kg下部分治愈小鼠肝期伯氏疟原虫（P.berghei）感染,同时在有效剂量下不影响小鼠存活情况。该结果初步表明C9具有多时期（红内期和肝期）体内抗疟疾疗效。红内期时期特异性杀虫实验表明C9与Quisinostat类似,可清除红内期的环状体、滋养体与裂殖体疟原虫,其中针对裂殖体的药效最好,是一个有良好开发潜力的临床前抗疟疾候选化合物。为了探究新衍生物抗疟疾作用机制,我们首先通过Western blot表征恶性疟原虫组蛋白H3乙酰化水平实验证明B35、B39与C9均为PfHDAC抑制剂。我们进而利用glmS核酶构建了PfHDAC1/2基因敲减虫株,并通过测试化合物抑制基因敲减虫株增殖的活性表明PfHDAC1是C9的作用靶点。体外重组蛋白活性抑制实验进一步表明C9抑制PfHDAC1活性的IC50为0.34 nM,强于其它已知PfHDAC1抑制剂,仅弱于Quisinostat（IC50=3 pM）。人源HDAC抑制实验表明C9抑制Ⅰ型人源HDAC的活性与Quisinostat相近,而B35与B39抑制Ⅰ型人源HDAC的活性下降10～20倍。综上所述,本论文以Quisinostat为先导设计并合成了 75个嘧啶异羟肟酸类衍生物并系统研究了其体内外抗疟疾药效、安全性和成药性,从中发现具有针对红内期与肝期的多时期杀虫活性、可有效清除耐药恶性疟原虫且体内外安全性显着提升的新型PfHDAC1抑制剂C9。本论文的研究结果进一步表明PfHDAC1作为新型抗疟疾药物靶点的研究潜力。目前基于C9的深入结构改造与药效及机制研究正在进行中。同时我们发现泛PfHDAC抑制剂B35与B39安全性显着提升且具有一定的抗疟疾活性,同样具有较大的研究潜力。第二部分为普罗帕酮抗罕见病结膜黑色素瘤新用途衍生物的设计合成与活性研究。结膜黑色素瘤（conj unctival melanoma,以下简称CM）是一种致命性的眼部恶性肿瘤,是近年来才逐渐得到重视的罕见疾病领域。目前临床上既无公认的CM治疗方案,也无治疗CM的有效药物,且缺乏系统的CM治疗新药开发与临床研究报道。因此,开发安全有效的抗CM药物迫在眉睫。通过与上海市第九人民医院的贾仁兵研究员课题组共同合作筛选本团队老药库抑制CM细胞增殖的活性,我们首次发现1C型抗心律不齐药物盐酸普罗帕酮具有抗CM新用途。然而普罗帕酮体内外抗CM活性不能满足临床治疗需求。为了推动抗CM新药研发,本论文以普罗帕酮为先导化合物展开抗CM药物化学研究,旨在通过结构改造提高衍生物的抗CM活性与安全性。根据普罗帕酮的结构特点,我们将其划分为三个结构域,并经过三阶段结构改造合成了衍生物D1～D46。体外研究表明衍生物D33和D34抑制CRMM1细胞增殖活性（IC50分别为0.57和0.13 μM）分别比普罗帕酮（IC50=24.70 μM）提高了 43倍和190倍。同时,D33和D34对人源黑色素细胞PIG1的选择性（SI分别为14.5和19.1）分别比普罗帕酮（SI=2.3）提高了 6.3倍和8.3倍。综上所述,我们以普罗帕酮为先导,通过结构改造获得体外抑制CM细胞增殖活性与选择性显着提升的新衍生物,初步达到提高衍生物的抗CM活性与安全性的目的。目前基于新衍生物的抗CM结构改造与机制研究正在进行中。
周建芬,陆伟跃[2]（2021）在《用于肿瘤靶向治疗的前体药物研究进展》文中指出常规化疗因特异性差、不良反应大,对肿瘤患者的治疗效果有限。前体药物是一类通过连接子将药物与靶向分子 （如抗体、多肽、核酸适体、聚合物等）连接成的药物偶联物,可提高药物向肿瘤部位递送的效率,提高化疗药物的疗效和安全性。本文介绍了几种可用于肿瘤靶向治疗的前体药物,如抗体-药物偶联物、多肽-药物偶联物、核酸适体-药物偶联物和聚合物-药物偶联物,包括其基本组成、靶向递药原理、临床研究进展和上市产品,并分析了前药策略在临床应用中存在的问题,以期为前体药物研发提供参考。
张树人[3]（2020）在《克服顺铂耐药性的铂（Ⅳ）抗肿瘤前药的理性设计及其作用机制研究》文中研究表明癌症是一种威胁人类健康的恶性疾病,化疗仍然是目前临床上用于治疗癌症的主流手段。铂类药物是使用最广且药效最好的化疗药物之一,被广泛用于治疗肺癌、宫颈癌、卵巢癌等多种肿瘤,据估计至少有50%的肿瘤患者接受过铂类抗癌药物的化疗。尽管如此,铂类药物在临床使用中仍然存在许多亟待解决的问题,例如耐药性和毒副作用等,因此,开发能够克服耐药性以及降低毒副作用的新型铂类药物显得尤为紧迫。四价铂(PtⅣ)配合物作为新一代的铂类抗肿瘤前药,近年来引起国内外科研工作者的广泛关注。PtⅣ化合物具有八面体的配位构型,既增强了配合物的惰性,降低其在体内运输过程中的毒副反应,又为配合物的功能化修饰提供了便利。当PtⅣ配合物进入癌细胞后,基于癌细胞内乏氧以及高还原环境,会还原释放出活性的二价铂单元(PtII)和轴向配体。PtII物种与DNA结合,造成损伤;轴向配体发挥自身的生物活性,从而与PtII物种合力杀死癌细胞。PtⅣ前药的兴起为降低铂类药物的毒副作用、实现口服、克服顺铂耐药性等提供了新的思路。耐药性是限制铂类药物临床效果的一个主要障碍,有些肿瘤对铂药化疗存在先天耐药性,还有些肿瘤开始对铂类药物较为敏感,随着用药的时间以及剂量的累积,会产生获得性耐药性。因此,如何克服铂药耐药性一直是药物化学家们研究的热点问题。铂类药物的耐药机制非常复杂,涉及到肿瘤细胞中的多个信号通路,以顺铂为例,包括DNA损伤修复、凋亡逃逸、肿瘤代谢重编程等等,本论文以PtⅣ配合物为母体,通过在其轴向上修饰能够干预顺铂耐药途径的小分子,设计合成了一系列多功能的PtⅣ前药分子,期望高效地克服顺铂耐药性。顺铂结合核DNA会造成其单链的损伤,如果修复失败,会进一步造成双链损伤,而同源重组（HR）是修复DNA双链断裂的有效途径。BRCA是关键的HR基因或蛋白,因此,BRCA缺陷的肿瘤意味着HR能力的缺失,进而对铂类药物更为敏感,而BRCA完整的肿瘤对铂药化疗有着先天的耐药性。基于此,我们设计了两个PtⅣ-青蒿素琥酯复合物Pt-ART-Ⅰ和Pt-ART-Ⅱ,它们对BRCA完整的卵巢癌和乳腺癌细胞展现出显着高于顺铂的毒活性,达到了10倍以上,同时对正常的肾细胞表现出较低的毒性。机制研究表明,Pt-ART-Ⅰ和Pt-ART-Ⅱ能够有效进入肿瘤细胞,释放出PtII物种对核DNA造成严重损伤,释放出的ART下调HR关键执行蛋白RAD51的表达以及抑制其核焦点的形成,两者共同促进细胞发生显着凋亡。除DNA损伤修复之外,凋亡逃逸也是顺铂耐药的重要原因,单纯抑制DNA修复,肿瘤细胞还可以通过激活抗凋亡途径来抵抗顺铂的杀伤,因此同时干预这两个通路似乎能更有效的克服耐药性。据此,我们设计了两个噻吩衍生物修饰的PtⅣ配合物1和2,其中化合物2不仅能够抑制抗凋亡蛋白Mcl-1的表达,同时还抑制HR介导的DNA双链断裂修复,这是同时干预DNA修复和凋亡的铂类化合物的首次报道。化合物2展现出对顺铂耐药的肺癌和卵巢癌细胞很高的毒活性,达到顺铂的32倍和61倍,耐药指数相较于顺铂也显着下降。活体研究表明,化合物1和2展现出显着的抗肿瘤活性以及较低的系统毒性。代谢重编程是恶性肿瘤的一个重要特征,肿瘤通过改变自身代谢方式来适应快速生长以及转移的需要。最近,研究者们发现顺铂的耐药性也与肿瘤的代谢异常有着密切的关系,因此,干预肿瘤代谢是克服顺铂耐药性的一个潜在方向。于是,我们设计了两例PtⅣ-依帕司他配合物Pt-E-Ⅰ和Pt-E-Ⅱ,它们能够有效抑制醛糖还原酶（AKR1B1）的活性,并干预葡萄糖的多元醇代谢旁路（Polyol pathway）以及脂质代谢通路（例如PGF2α、脂质过氧化等）,最终诱导肿瘤细胞发生多种模式的死亡,包括凋亡、坏死和铁死亡。Pt-E-Ⅰ和Pt-E-Ⅱ对多种肿瘤细胞都有较高的毒活性,尤其是顺铂耐药的A549/DDP细胞,Pt-E-Ⅰ对它的的IC50值降到顺铂的1/70。总之,本论文以克服顺铂耐药性为药物设计的目标,针对顺铂耐药机制的不同方面,采用PtⅣ前药的设计策略,合成了三类以顺铂为母体,轴向分别修饰了能够干预同源重组、凋亡逃逸、肿瘤代谢重编程的活性小分子的PtⅣ配合物,毒活实验表明它们都能够有效克服顺铂耐药性,并深入研究了其作用机制以及构效关系,为开发能够克服铂药耐药性的新型铂配合物提供理论依据和有益启发。
张超[4]（2020）在《含寡聚脱氧氟尿苷的HER2靶向DNA纳米载体的构建及其抗肿瘤应用研究》文中研究指明核苷类似物作为一类非常传统的化疗药物,经常出现在许多恶性肿瘤的标准化疗方案中。但是,仍有许多缺点限制了它们的临床应用,如较差的肿瘤靶向性和血液稳定性、严重的副作用和欠佳的治疗效果。为了解决上述问题,研究人员通过纳米载体递送策略,使核苷类似物抗肿瘤药在血液中实现缓释,延长其半衰期,并凭借载体颗粒的主动或被动靶向性,实现药物的减毒增效。到目前为止,研究人员已经开发出各种各样由人工合成的有机纳米材料或无机纳米材料构成的药物递送系统,并取得了较好的治疗效果,但这些纳米材料的安全性及其在体内降解、代谢的途径还有待进行全面且详细的分析。另外,由于核苷类似物抗肿瘤药普遍水溶性好,这导致了纳米载体的载药量不能准确控制、重复性差等问题,使其工业化生产和临床应用受阻。因此,如何实现核苷类抗肿瘤药的精确载药且纳米载体安全可控,是目前急需解决的重要问题。此外,赋予化疗药物靶向性,对于提高其癌细胞的摄入效率,增强化疗药物治疗效果,降低其毒副作用,将起到至关重要的作用。因此,本文选择脱氧氟尿苷（FUdR,5-氟尿嘧啶的脱氧核苷形式）作为核苷类似物的代表性药物,利用它与正常核苷结构的相似性,通过DNA固相合成技术,将其整合到天然生物大分子DNA链中,然后与靶向HER2的小分子蛋白配体affibody偶联,设计并构建了3个以DNA材料为基础的靶向纳米颗粒,用于HER2阳性乳腺癌和胃癌的靶向治疗,并对其进行了靶向结合、生物降解和抑癌机制等方面的初步分析。具体的研究内容如下:（1）本文设计并构建了一种新的affibody-FUdR-DNA四面体纳米结构（affi-F/TDNs）,以实现FUdR的精准载药和靶向递送,并降低其毒副作用。通过DNA固相合成将FUdR整合到四条41-mer DNA链中。将affibody分子连接到其中一条DNA链的末端,以增强药物分子的靶向摄取。然后,自组装构建含有40个FUdR分子的DNA纳米颗粒,其载药率为19.6%。体外测试结果显示,affi-F/TDNs对过表达HER2的乳腺癌BT474细胞具有高选择性和特异性杀伤作用,而在HER2低表达的MCF-7细胞中则表现出低毒性。体内抗肿瘤结果表明,affi-F/TDNs在血液中具有较好的稳定性,实现了肿瘤区域内的积累,发挥了显着的抗肿瘤功效。因此,affibody-DNA四面体作为一种简单有效的主动靶向递送纳米载体,为核苷类抗肿瘤药物的运输提供了新途径。（2）为了实现核苷类似物与作用于DNA的蒽环类化疗药的靶向共递送,并提高两种药物联合化疗的治疗效果,本文利用金纳米颗粒（AuNPs）与DNA链连接的便利性和稳定性,成功构建了整合有寡聚FUdR的affibody-DNA-AuNPs（affi-F/AuNPs）,再利用阿霉素（Dox）能嵌入DNA双链的特性,实现了FUdR和Dox的共载。每个新的含双药的affibody-DNA-AuNPs,即Dox@affi-F/AuNPs,含有约30条具有寡聚FUdR的DNA杂合链,载有约800个FUdR分子和200个Dox分子。与FUdR和Dox的简单混合物相比,由于affibody介导的细胞内吞作用,Dox@affi-F/AuNPs表现出对过表达HER2的乳腺癌细胞更高的抑制作用,和更好的协同抗肿瘤活性。相关的机理研究证明,Dox@affi-F/AuNPs通过促进更多的细胞进入到细胞凋亡途径,实现了Dox和FUdR显着的联合抗肿瘤活性。本文的工作为靶向共递送核苷类似物和其他作用于DNA的化疗药物,提供了一个崭新的纳米载药平台,以实现针对HER2阳性肿瘤的协同治疗。（3）联合化疗是一种降低药物毒副作用,提升治疗效果的重要癌症治疗策略。然而,具有不同溶解特性的化疗药物在传统的药物递送系统中不容易实现共同运输。因此,本文首先将寡聚FUdR集成在affibody修饰的G-四链体DNA胶束中,构建了新的靶向DNA纳米药物载体（affi-F/GQs）以解决上述问题。affi-F/GQs在一系列测试中表现出良好的稳定性和靶向性。然后,利用姜黄素（Cur）的疏水性,将其封装到DNA胶束的疏水内核中,获得了同时装载FUdR和Cur的affi-F/GQs,即Cur@affi-F/GQs。其中,FUdR和Cur的载药率分别为21.1%和5.5%。与FUdR和Cur的物理混合物相比,Cur@affiF/GQs对HER2过表达的胃癌N87细胞显示出更高的细胞毒性和协同作用。此外,抗癌机制研究表明,Cur@affi-F/GQs增强了FUdR诱导的凋亡途径中相关蛋白的产生和活性。这项研究为同时递送溶解度显着不同的化疗药提供了一种有潜力的新载体。
凌龙兵[5]（2019）在《小分子自组装智能药物递送系统构建及其性能研究》文中研究指明化疗是治疗癌症的有力手段之一,但是许多传统抗肿瘤药物存在生物利用度低和毒副作用大等问题。在过去几十年里,科学家们努力发展新型药物输送体系,以解决上述化疗面临的难题。基于肿瘤组织病理学特征构建的响应型纳米载体不仅能够提高负载药物的溶解性和稳定性,而且有望赋予其靶向性和胞内可控释放,显着提高药物生物利用度,降低毒副作用,成为化疗药物递送研究热点。紫杉醇与阿霉素作为治疗癌症一线广谱性药物,但其临床应用面临毒副作用和耐药等问题。本论文从前药分子设计和纳米载体构建角度,制备了一系列环境响应智能型纳米药物。论文主要研究内容包括:1)从药物分子角度出发,设计合成环境响应型小分子前药自组装纳米药物传递系统;2)制备环境响应型交联硫辛酸小分子纳米载药体系。具体工作如下:第一部分:将疏水性抗肿瘤药物紫杉醇（PTX）与亲水性甘油磷酸胆碱（GPC）通过酯键连接而成双紫杉醇-磷脂偶联物（di-PTX-GPC）前药,利用前药的两亲性,自组装制备了一种di-PTX-GPC纳米脂质体。通过DLS、TEM和cyro-TEM确定纳米脂质体粒径、粒径分布、Zeta电位和微观形貌特征;利用透析法考察其在模拟体液中的稳定性与释放度;利用MTT法和动物试验考察di-PTX-GPC纳米脂质体的体内外抗肿瘤活性。结果显示,小分子前药di-PTX-GPC纳米脂质体平均粒径为157.9 nm,Zeta电位为-31.4mV。该小分子前药自组装纳米脂质体载药量高达80.2 wt%,且在生理条件下稳定性良好,能够有效避免负载药物在体内循环过程中泄露。在弱酸性（pH 5.0）,24 h后水解释放PTX量达到81.6%,显示出一定酸敏感性和释放缓控性。细胞内化实验显示,di-PTX-GPC纳米脂质体能够被肿瘤细胞MCF-7有效摄取,且产生显着抑制生长作用。静脉注射di-PTX-GPC纳米脂质体可以显着延长药物在体内的循环时间,并在肿瘤部位聚集,对MCF-7异种移植裸鼠表现出良好的抗肿瘤作用,且无明显毒副作用。第二部分:将紫杉醇（PTX）与溶血磷脂（LPC）通过还原响应二硫键（-SS-）连接成紫杉醇-磷脂偶联物（PTX-ss-PC）前药,基于其两亲性,与其它磷脂材料(卵磷脂,胆固醇与DSPE2000-PEG)共组装制备了一种还原敏感型前药长循环PTX-ss-PC纳米脂质体。该药物递送系统PTX的负载量（DLC%）达到7.97%,且具有良好的稳定性,能够有效避免负载药物在体内循环过程中泄露。同时,在体外模拟肿瘤环境（pH 7.4,10 mM GSH）中,PTX-ss-PC还原敏感型长循环纳米脂质体快速解组装并释放出前药分子中的PTX。MTT体外细胞与CLSM实验结果表明,该响应性前药脂质体能够被MCF-7肿瘤细胞通过胞吞作用摄取,诱导细胞程序化凋亡,产生较好的体外抑制肿瘤细胞增殖的能力。第三部分:将硫辛酸（LA）与甘油磷酸胆碱（GPC）偶联,合成了一种具有氧化还原响应功能的双硫辛酸-磷脂（di-LA-PC）偶联物。两亲性di-LA-PC偶联物在pH 7.4的PBS中组装成纳米胶束,经10 mol%DTT催化硫辛酸开环聚合交联,成功构建双硫键交联的氧化还原敏感纳米胶束,并用于紫杉醇的负载和触发释放。PTX/di-LA-PC交联纳米胶束稳定性显着增强,在高度稀释（×100 PBS）和高盐浓度（2M NaCl）条件下均能够保持结构稳定。体外释放实验表明,该PTX/di-LA-PC交联纳米胶束具有还原敏感性,在模拟肿瘤细胞还原条件（10 mM GSH）下68 h几乎释放出全部PTX。MTT实验结果显示,PTX/di-LA-PC纳米胶束具有比自由PTX更强的细胞生长抑制活性。而且,PTX/di-LA-PC交联纳米胶束显着延长药物的体内循环时间,增强药物在肿瘤部位的聚集,显示比出较原药PTX更优的体内抗肿瘤活性,而无明显毒副作用。第四部分:构建具有氧化还原响应功能的di-LA-PC交联纳米脂质体（CLs）。水溶性抗肿瘤药物盐酸阿霉素为模型药物,制备了一种用于阿霉素长效递送的响应型交联纳米脂质体。采用硫酸铵梯度法制备负载Dox的CLs交联纳米脂质体,交联后纳米脂质体粒径较未交联粒径变大（173.5 nm）,血清稳定性增强。研究结果显示,该载药纳米脂质体具有良好的还原敏感响应解组装释药行为,实现在肿瘤细胞内快速释放,起到抑制肿瘤细胞生长的作用。更重要的是,将药物负载于此纳米脂质体中能够有效地被MCF-7/ADR耐药细胞摄取,引起耐药细胞程序性凋亡,克服游离药物耐药性的缺点。体内药代动力学与药效学研究表明,该载药交联响应型脂质体体内血液循环时间延长,肿瘤部位药物有效浓度提高,显示出较传统载药脂质体（如Doxil?）和自由Dox更优异的体内抗肿瘤效果,并明显降低心脏毒性。综上,本文设计了具有自组装功能的小分子前药药物-磷脂偶联物,成功构建酸敏感和氧化还原敏感的纳米载药体系,具有高载药量、高稳定性和良好的体外抗肿瘤作用。此外,本文所设计的两亲性磷脂偶联物具有良好的拓展性,为构建多种药物-磷脂偶联物前药体系或不同刺激响应性纳米载体提供借鉴。
高燕[6]（2018）在《抗肿瘤药多柔比星新型递送系统的研究进展》文中认为多柔比星是一种蒽环类抗肿瘤药物,因其抗瘤谱广,对多种肿瘤都有效,又为放射增敏剂,一直是肿瘤治疗的一线化疗药物,主要用于治疗急慢性白血病、恶性淋巴瘤和肝癌、乳腺癌、卵巢癌等多种实体瘤。但是其口服吸收较差,临床上一般将其制成注射剂给药。而且该药毒性较大,除骨髓抑制及脱发外,长期应用还会发生剂量依赖性的不可逆性心肌病变,引起严重的心脏毒性和肝脏损害。这在一定程度上限制了其在临床上的广泛应用。近年来,随着新型药物递送系统的发展,微粒给药系统在肿瘤治疗过程中发挥了重要作用。为了解决该药物所反映出来的系统毒副作用,设计新型的药物递送系统如脂质体、纳米粒、微球和胶束等成为药物研发的热点之一。文章通过对近3年相关文献的调研,了解各种药物递送系统的发展方向并分析其优缺点,就多柔比星新型递送系统的研究进展情况进行综述,为多柔比星的临床应用提供理论以及技术上的支持。
马鹏凯[7]（2018）在《葡萄糖转运体介导及肿瘤微环境响应新型靶向递药系统的研究》文中认为肿瘤的治疗是当今社会面临的重大课题。化疗在肿瘤的治疗中占主导地位,但是化疗药物一方面存在溶解性差、生物利用度低及副作用大的缺点;另一方面,由于肿瘤细胞多药耐药现象的存在,最终导致化疗失败。肿瘤靶向递药系统（targeted drug delivery system,TDDS）,能够显着提高药物溶解度及生物利用度,通过EPR效应增强在肿瘤组织的分布,并进一步通过修饰配体的作用,与肿瘤细胞过表达的受体特异性结合,增加肿瘤细胞内药物浓度,增强疗效,降低毒副作用。但是,目前TDDS仍然存在肿瘤靶向性不高,疗效提高有限等缺陷。与正常细胞相比,肿瘤细胞代谢活性显着增强,其增强的糖酵解速率需要摄取大量的葡萄糖来进行补偿,因而,肿瘤细胞表面存在葡萄糖转运体（GLUT）的过表达。与受体介导的细胞摄取相比,转运体介导的细胞摄取有更快的转运速率以及更高的特异性,因此,葡糖糖转运体是很有潜力的用于肿瘤细胞靶向递药的靶点,然而,目前基于GLUT为靶点的TDDS研究还不多。肿瘤细胞赖以生存的胞内外微环境与正常细胞也有显着差别,肿瘤细胞内谷胱甘肽（GSH）浓度比正常细胞高4倍以上,比胞外GSH浓度高5000倍以上,这种GSH分布的巨大差别可以用来实现TDDS在肿瘤细胞内的可控化释药,实现胞内药物浓度的最大化,增强药物对肿瘤细胞作用,并降低对正常组织毒性。以往的研究通过GSH敏感键交联聚合物制备TDDS,虽然能够实现GSH敏感释药的目的,但是往往需要复杂的设计及制备过程,从为数不多TDDS的成功案例分析,除了安全性和有效性外,靶向制剂制备过程的简便化和经济化也是其能否成功向临床进行转化的关键。基于此,本研究首先设计了一种安全有效且制备简便的GLUT1靶向及GSH还原敏感释药的高分子-药物偶联物TDDS,该系统以聚酰胺-胺树枝状聚合物（PAMAM）为载体,以GLUT1底物D-葡萄糖（D-glucose）为特异性靶向配体,通过聚乙二醇（PEG）与PAMAM进行偶联,喜树碱（CPT）为模型药,通过GSH敏感的二硫键连接在PAMAM上,最终合成了 Glucose-PEG-PAMAM-s-s-CPT（GPCC）偶联物。其粒径为20nm,在体外高浓度GSH环境中释药远远快于正常生理环境,具有GSH还原敏感性;在2D肿瘤细胞及3D肿瘤球模型中,与对照组相比,GLUT1高表达的HepG2细胞对GPCC偶联物的摄取增强,而GLUT1低表达的L02细胞则没有显着性差异（p<0.05）;GPCC偶联物与未修饰D-葡萄糖的偶联物相比,细胞毒性更强,细胞周期分析显示GPCC偶联物具有更高的S期阻滞率,细胞凋亡分析显示GPCC偶联物对细胞凋亡诱导率更高;药代动力学实验表明GPCC具有更大的最大血药浓度（Cmax）、更长的循环时间（t1/2增加）,且生物利用度增加（AUC增加）;在荷H22肝瘤小鼠模型上,体内外活体成像表明,GPCC偶联物在肿瘤部位聚集增加,具有明显的肿瘤靶向性;药效学实验表明GPCC能显着抑制肿瘤生长,具有更好的药效,但是体重减少最小,结合H&E染色证明其对肝肾正常组织的毒性较小。肿瘤细胞多药耐药（MDR）现象是导致化疗失败的另外一个重要原因,肿瘤细胞产生多药耐药现象的原因与外排型转运体p-gp的表达增多密切相关,目前针对p-gp进行克服肿瘤MDR研究的策略主要有:药物包裹于TDDS中避免被p-gp外排;药物共递送系统,如小分子抗肿瘤药/大分子基因、化疗敏感剂/小分子抗肿瘤药、抗肿瘤药/细胞耐药抑制剂等;线粒体靶向促进细胞凋亡,如线粒体靶向给药抑制线粒体活性氧的产生、增加线粒体膜通透性、靶向Bcl-2蛋白抑制或下调细胞抗凋亡作用、靶向递送治疗基因增加促凋亡蛋白Bax和Bak的表达等。p-gp作为ATP依赖型转运体,在转运底物时需要消耗ATP,而线粒体是细胞的“能量工厂”,通过线粒体靶向,破坏线粒体功能,可切断p-gp的ATP供应,使p-gp活性降低,进而逆转多药耐药现象,目前通过切断p-gp能量供应克服多药耐药的研究还不多。此外,由于线粒体靶向通常对肿瘤细胞及正常细胞没有选择性,容易导致严重副作用,因而首先实现肿瘤细胞靶向,进一步实现线粒体靶向是较优的选择,肿瘤组织独特的微环境为实现这种“级联式”的靶向策略提供了便利。肿瘤细胞外微环境中存在基质金属蛋白酶2（MMP2）的过量表达,可以作为TDDS的一个智能化调节因子,用于改变TDDS的结构及各种理化性质,以实现TDDS特定的功能,如多级靶向。因此,我们提出通过葡萄糖配体及MMP2介导,实现级联式肿瘤细胞及线粒体靶向,破坏线粒体,降低肿瘤细胞内ATP含量使p-gp失活,从不同角度考虑克服肿瘤细胞多药耐药的问题。基于此,本研究进一步设计了一种GLUT1及MMP2介导的线粒体靶向给药系统,用于克服肿瘤MDR。模型药紫杉醇通过GSH敏感二硫键偶联在PAMAM表面,然后修饰线粒体靶向分子三苯基膦,葡萄糖化的PEG通过MMP2敏感的多肽（GPLGIAGQ）与 PAMAM 偶联,制备了 Glucose-PEG-peptide-Triphenylphosponium-PAMAM-Paclitaxel（GPp/TPP/PTXPAMAM）偶联物。对其理化性质表征表明,GPp/TPP/PTXPAMAM偶联物粒径在50 nm以内,在高浓度GSH环境中释药加快,体外释药具有GSH敏感性;粒径在MMP2酶解作用下减小,表明有MMP2敏感性,同时,通过HPLC对酶解产物进行了定性分析,证明酶敏感性的原因是由于MMP2敏感多肽GPLGIAGQ的降解;在肿瘤细胞及肿瘤球模型上进行的细胞摄取、细胞定位及细胞毒性实验表明其具有GLUT1及线粒体靶向性,更强的细胞毒性,同时肿瘤细胞耐药指数显着降低;通过线粒体膜电位和ATP含量测定,揭示其逆转耐药的作用机制可能为线粒体膜电位和胞内ATP含量的降低导致p-gp活性降低;同时Western测定表明,p-gp表达下调也是逆转MDR的重要因素;在荷MCF-7/MDR耐药乳腺癌裸鼠模型上,活体成像及药效学实验证明其有更好的肿瘤靶向性和治疗效果,以及更低的全身毒性。综上所述,本研究根据抗肿瘤药缺陷设计的两种针对GLUT1及肿瘤微环境响应的TDDS能有效提高抗肿瘤药的肿瘤靶向性和药效,并降低毒副作用,是很有潜力的TDDS。
孙萌[8]（2017）在《三种植物次生代谢物结构及活性分子抗癌机制研究》文中认为肿瘤是严重威胁人类生命和健康的疾病,在过去的50年间肿瘤死亡率呈明显上升趋势。在肿瘤的临床治疗中,往往通过放/化疗手段致使肿瘤细胞的DNA受损,促使肿瘤细胞死亡,从而达到治疗肿瘤的目的。然而,治疗抗性的出现往往成为癌症治疗的一大障碍,因而寻找新途径以增强癌细胞对治疗的敏感性可以达到增强癌症治疗效果的目的。本论文着眼于DNA损伤,以细胞周期分裂蛋白Cdc25A/B以及DNA损伤修复应答（DDR）过程作为抗癌出发点,从天然产物中寻找新型抗癌药物分子。为此,我们选择三种植物并进行次生代谢产物结构研究;对分离得到的活性分子分别从放射增敏和化疗应用的角度进行了抗肿瘤效应及机制的研究。1)从牛角瓜（Calotropis gigantea）、子楝树（Decaspermum gracilentum）和紫花丹参（Salvia miltiorrhizae）这三种植物的乙酸乙酯萃取部位得到44个化合物,包括14个强心苷、8个二萜、5个木脂素、4个间苯三酚、1个三萜以及其他类型化合物,在这些化合物中有5个新化合物,通过一系列波谱手段对新化合物的结构进行鉴定;对其中的一些化合物进行细胞毒活性测试（MTT实验）。实验发现:强心苷类化合物和丹参酮类化合物表现出很好的细胞增殖抑制作用。γH2AX foci实验以及Cdc25A/B酶实验显示:强心苷类化合物可以作为放射增敏剂而丹参酮类化合物可以作为Cdc25A/B抑制剂而发挥抗肿瘤作用。2)从牛角瓜中分离得到的强心苷苷元CGN（coroglaucigenin）对正常肺细胞（BEAS-2B）毒性弱,而对肺癌细胞（A549）的毒性强。当CGN（1μM）与X射线联用可增强肺癌细胞的辐射敏感性,而不增强对正常细胞的敏感性。与单独照射组相比,联合处理组A549细胞中核转录因子Nrf2和抗氧化因子NQO-1的表达下降。然而,1μM CGN不仅对正常细胞BEAS-2B没有毒性,且与A549细胞相比,BEAS-2B细胞在联合处理后抗氧化因子的表达水平上调。3)Cdc25磷酸酶是真核细胞有丝分裂的重要调控器,在癌症细胞中通常高表达,与肿瘤的高度扩散转移能力、恶化程度和很低的预后有很大的关系。因此,Cdc25抑制剂可以作为抗癌试剂的候选药物。酶活性实验显示,从紫花丹参中提取到的3个化合物活性较好,其中的丹参酮IIA和隐丹参酮抑制Cdc25A/B的IC50值达到亚微摩尔级。利用分子对接实验对两个化合物的酶抑制方式进行了模拟,显示丹参酮IIA和隐丹参酮可以与Cdc2A/B催化位点的氨基酸残基以氢键方式进行结合,展示其抑制活性。我们的研究结果表明:CGN不但抑制肿瘤细胞的增殖而且还可以通过抑制抗氧化分子的表达来增强辐射敏感性,暗示CGN是非常有潜力的癌症放疗增敏剂;丹参酮有作为Cdc25抑制剂的潜力从而可以发挥抗肿瘤作用。
韩崇,朱雄,徐云根[9]（2013）在《蒽环类抗肿瘤化合物的研究进展》文中提出蒽环类药物是临床上常用且有效的抗肿瘤药物。由于蒽环类药物具有剂量累积导致的心脏毒性,国内外药物化学工作者合成了大量新型蒽环衍生物,旨在减少其心脏毒性。基于近年来蒽环化合物的研究进展,本文综述了该类化合物的构效关系,旨在为新型蒽环药物的研发提供参考。
俞淑文[10]（2012）在《新型蒽环类抗肿瘤药物ADOX的设计合成及逆转肿瘤多药耐药机制研究》文中研究指明蒽环类化疗药物是临床常用的抗肿瘤抗生素类药物,无论是作为单一药物或联合治疗,它们都被认为是一些最有效的抗癌药物之一。其中,柔红霉素（Daunorubicin, DNR）和去甲氧柔红霉素（Idarubicin, IDA, Zavedos（?））通常用于治疗白血病和淋巴瘤,而阿霉素（Doxorubicin, DOX）和表柔比星（Epirubicin, EPI, Farmorubicin（?））在治疗白血病、淋巴瘤和各种实体瘤包括乳腺癌、非小细胞肺癌、子宫颈癌和头颈癌中有着广泛的应用。但是,除高效的抗癌作用,蒽环类药物对正常健康细胞尤其是心肌细胞也产生毒性作用,极大地影响了癌症患者的生存率和生活质量,从而限制了蒽环类药物在临床的广泛应用。此外,蒽环类抗肿瘤抗生素长期应用易产生耐药性,包括本类药物之间的交叉耐药性以及对长春新碱的交叉耐药性。为改善蒽环类化疗药物的心脏毒性和多药耐药（MDR）,开发更为安全、有效、低毒的该类药物,选择高效的心脏保护剂及其最佳剂量是今后的探讨方向。本课题以计算机辅助设计分子对接实验为基础,设计合成了新型的蒽环类药物DOX的类似物叠氮阿霉素（ADOX）,并分别从细胞水平、荷瘤动物水平验证了其抗肿瘤活性和避免MDR蛋白的识别而克服P-gp介导的药物耐受的能力,初步探讨了其安全性的机制。本课题的研究内容及取得的成果主要有以下几个方面。1新型蒽环类药物的设计以新化合物不被P-gp识别为目的,借助于计算机辅助药物设计和基于结构生物学的合理药物设计思路,设计将DOX的3’-氨基转换为3’-叠氮基,得到叠氮阿霉素（3’-azido doxorubicin, ADOX）新型蒽环类抗肿瘤抗生素。借助于Autodock3.0、Syby17.1和UCSF Chimera软件,将DOX、ADOX与RCSB数据库的P-gp （PDB entry:3G60）晶体（Sav1866,一种细菌MDR蛋白,与人类P-gp具有相似的底物）进行分子对接模拟。DOX易于对接P-gp蛋白。13位C上的酮基氧与Gln130B形成氢键；10位碳上的羟基与Asn126B连接；6位碳上的羟基与Gln130A形成氢键；糖结构上4’位碳上的羟基与Asp133A形成氢键；糖结构上3’位碳上的氨基与Gln130A和Glu129A最易于形成氢键,同时还包涵有静电作用。这使对接化合物的对接自由能为-10.0kcal/mol。强的氢键作用加上低的自由能使DOX是一个很好的多药耐药蛋白的底物。另外,与DOX相比,ADOX与P-gp蛋白不适宜对接。3’的氨基转换为叠氮基完全改变了ADOX在对接试验的符合构象。ADOX上的叠氮糖与Glu129A和Asp133A产生相互排斥作用,从而使叠氮糖的修饰完全抵消了C-3与P-gp蛋白的氢键。ADOX的叠氮糖与P-gp蛋白的氨基酸残基没有特殊的相互作用。这使对接化合物对接自由能达到2.5kcal/mol,表明ADOX是P-gp蛋白的差的底物。2目标化合物的合成本课题合成了新型的多柔比星类似物3’-azido doxorubicin （ADOX）,具有独特的叠氮基结构。ADOX的合成尝试了两种方法,其中方法一较为繁琐；方法二以DOX为原料,经一步反应得到,产品产率在80%左右。3ADOX杀伤瘤细胞作用及逆转肿瘤细胞耐药机制的研究3.1ADOX杀伤肿瘤细胞及逆转肿瘤耐药活性采用MTS[3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-5-（3-羧甲酯基）-2-（4-磺苯基）-2H-四唑（金翁）,内盐]法检测多组药物敏感及耐药细胞的活性,不同浓度的ADOX或DOX对敏感细胞均有杀伤作用,并且呈剂量-作用正相关。同时只有ADOX表现出对耐药细胞杀伤作用,其对MCF-7/ADR和K562/DOX两种耐药细胞的IC50小于DOX （20μM和27μM）。根据公式DRI=IC50（耐药细胞）/IC50（药物敏感细胞）计算耐药指数。ADOX的DRI分别为1.6和1.4,这远远小于DOX的DRI,分别为182和338。这表明,ADOX能够在细胞水平上有效克服耐药性。3.2ADOX逆转肿瘤多药耐药机制的研究通过RT-PCR方法检测肿瘤耐药细胞中MDR1的表达,Western-blot方法检测肿瘤耐药细胞中MDR1基因表达产物P-gp,流式细胞技术（FACS）检测肿瘤耐药细胞K562/DOX中DOX、ADOX的蓄积情况。RT-PCR结果显示肿瘤耐药细胞MDR1高表达,而FACS显示ADOX在该类细胞中显示了高的胞内浓度,说明ADOX克服耐药性可能是因为它能避免被P-gp蛋白识别,从而从分子水平上解释了ADOX能克服抗药性的机制。4ADOX逆转肿瘤细胞耐药的生物学活性评价4.1裸鼠转移性癌症模型抑瘤作用研究建立裸鼠耐药白血病癌症模型后,经腹腔注射DOX、ADOX,每周2次,共给药3周。测定裸鼠体重、肿瘤体积、存活率。给药一周后,与肿瘤在空白组（未给药）的快速生长相比,给药（5mg/kg） ADOX组和DOX组显着抑制了肿瘤的生长,ADOX组作用好于DOX组,这表明了ADOX在体内的活性优于DOX。 DOX治疗组的小鼠体重降低量大于82%,在结束3周的治疗后,全部死亡；而ADOX治疗组和空白对照组没有表现出明显的体重降低。各组后期的体重降低也与肿瘤体积增大后消耗增加有关。ADOX组的所有动物（8/8）在50d后100%存活,而DOX治疗组（6/6）30d前死亡,50%在20d之内死亡,一方面是由于肿瘤体积增大,另一方面是由于药物累积,毒性增加。空白对照组（5/5）都在33d内死亡（50%在25d内死亡）。以上三方面结果证实了ADOX与DOX相比有较强的抗肿瘤效应,未产生明显的毒副作用。4.2以小鼠半数致死量LD50为评价指标的急性毒性根据Litchfield and Wilcoxon method设计实验,以小鼠半数致死量LD50为评价指标,测定ADOX和DOX的急性毒性。所用balb/c小鼠重量均在18-22g,每组5只雌性小鼠,5只雄性小鼠,共7组。单剂量腹腔注射给药,观察时间为14d。通过Origin7.5计算得知,ADOX的半数致死量为35mg/kg, DOX的半数致死量为10mg/kg, ADOX引起死亡的剂量远远高于DOX组,且用药后小鼠精神状态明显好于DOX组。5ADOX、DOX对大鼠慢性心肌毒性的研究根据文献改良设计大鼠心肌损伤模型。连续给药5周后,分别于最后一次给药后2天、4周、8周,观察大鼠心电图指标心率、QRS间期、Q-T间期的变化。（1）心率：与对照组相比,DOX用药组心率显着减慢,且随着用药次数的增加,药物累计增高,这种降低更加显着（P<0.05）；相反,ADOX组稍有降低,与对照组相比无显着性差异（P>0.05）（2）QRS间期：与对照组相比,DOX用药组QRS间期显着延长（P<0.05）。ADOX组QRS间期也有延长但较DOX组短,DOX组与ADOX组比较QRS间期显着延长（P<0.05）（3）Q-T时间：与对照组相比,DOX用药组Q-T时间显着延长（P<0.05）。ADOX组Q-T时间也有延长但较DOX组短,DOX组与ADOX组比较QRS间期显着延长（P<0.05）大鼠心电图结果显示,ADOX用药组在心率减慢、QRS间期延长、Q-T时间延长方面都较DOX组有明显改善。酶联免疫法检测大鼠用药前及1-5次用药后心肌钙蛋白cTnT的浓度。实验的结果显示,当DOX的累积剂量分别为3、6、9、12和15mg/kg时,大鼠的cTnT的分别为0.68、1.17、2.42、5.11、12.76和18.8ng/ml,血清cTnT浓度随着DOX累积剂量的上升而逐渐升高,呈明显的正相关。提示DOX对心肌的损害作用随着它的累积量增加而加重。而对于ADOX用药组,cTnT分别为1.13、1.29、1.75、1.99、2.03和2.42ng/ml,与对照组相比,增加数值较小,变化幅度窄。说明ADOX可以减少心脏毒性。本研究取得的主要结论如下：（1）计算机辅助设计分子对接实验结果表明DOX是P-gp的底物,不能抵抗多药耐药；而ADOX不是P-gp的底物,能够有效抵抗多药耐药作用；（2）合成了新型的多柔比星类似物ADOX,具有独特的叠氮基结构；（3） RT-PCR结果显示肿瘤耐药细胞MCF-7/ADR、K562/DOX MDRl高表达,而ADOX在该细胞中显示了高的胞内浓度,说明ADOX克服耐药性可能是因为它能避免被P-gp蛋白识别；（4）流式细胞实验（FACS）证实：ADOX不是P-gp转运蛋白的底物,从而从分子水平上解释了ADOX能克服抗药性的机制；（5）小鼠转移性癌症模型荷瘤鼠的肿瘤体积变化、存活率、相对体重变化曲线结果显示,ADOX给药组和DOX给药组相比有较强的抗肿瘤效应,未产生明显的毒副作用。（6）大鼠慢性心肌毒性实验,大鼠体重变化、存活率、心率及心电图的改变显示,ADOX给药组与DOX给药组相比,可以减轻大鼠的心脏损害,减少副作用。
二、一种新型心脏毒性低的细胞毒抗肿瘤药PNU-159548（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、一种新型心脏毒性低的细胞毒抗肿瘤药PNU-159548（论文提纲范文）
（1）老药二次研发策略在抗疟疾和抗罕见病结膜黑色素瘤新药研发中的应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 绪论 老药新用与老药二次研发简介 |
| 第一部分 基于Quisinostat的新型抗疟疾衍生物设计合成与活性研究 |
| 第1章 前言 |
| 1.1 疟疾及其危害 |
| 1.2 疟原虫及其生命周期 |
| 1.2.1 疟原虫在人体内的发育阶段 |
| 1.2.2 疟原虫在按蚊体内的发育阶段 |
| 1.3 疟疾防治药物的历史与现状 |
| 1.4 耐药疟疾的威胁 |
| 1.5 抗疟疾临床候选新药研究概况 |
| 1.6 抗疟疾新药开发面临的问题与对策 |
| 1.7 本团队拟解决的主要问题及研究思路 |
| 第2章 HDAC抑制剂在抗疟疾研究中的应用 |
| 2.1 疟原虫HDAC表观遗传学研究的重要性 |
| 2.2 恶性疟原虫HDAC的分类及生理功能 |
| 2.3 抗疟疾HDAC抑制剂研究进展 |
| 2.3.1 异羟肟酸类HDAC抑制剂 |
| 2.3.2 其它种类HDAC抑制剂 |
| 2.4 抗疟疾HDAC抑制剂的优势与不足 |
| 2.5 新型抗疟疾HDAC抑制剂Quisinostat的发现 |
| 2.6 本论文的研究目标与思路 |
| 第3章 衍生物的设计与合成 |
| 3.1 前期研究进展 |
| 3.2 衍生物设计思路 |
| 3.3 衍生物的合成 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 衍生物的体内外生物活性研究 |
| 4.1 Linker衍生物A1～A6的红内期体外抗疟疾活性与细胞毒性 |
| 4.2 衍生物B1～B39的红内期体外抗疟疾活性与细胞毒性 |
| 4.3 衍生物C1～C30的红内期体外抗疟疾活性与细胞毒性 |
| 4.4 衍生物的构效关系总结 |
| 4.4.1 衍生物构效关系总论 |
| 4.4.2 Linker衍生物A1～A6的构效关系 |
| 4.4.3 CAP衍生物B1～B39与C1～C30的构效关系 |
| 4.5 衍生物体外代谢稳定性评价 |
| 4.6 衍生物B35和B39的小鼠急性毒性评估 |
| 4.7 衍生物红内期体内抗疟疾药效评价 |
| 4.7.1 B35与B39红内期体内抗疟疾药效评价 |
| 4.7.2 A2、C9与C14～C17红内期体内抗疟疾药效评价 |
| 4.7.3 红内期体内药效实验小结 |
| 4.8 衍生物肝期体内抗疟疾药效评价 |
| 4.8.1 B35与B39的肝期体内抗疟疾药效评价 |
| 4.8.2 C9的肝期体内抗疟疾药效评价 |
| 4.9 衍生物小鼠体内药代性质评价 |
| 4.10 衍生物抑制多重抗性疟疾临床虫株活性评价 |
| 4.11 衍生物红内期时期特异性抗疟疾性质评价 |
| 4.12 本章小结 |
| 第5章 衍生物抑制恶性疟原虫与人源HDAC活性研究 |
| 5.1 衍生物抑制PfHDAC活性研究 |
| 5.2 PfHDAC1/2基因条件性敲减虫株的构建 |
| 5.3 衍生物抑制PfHDAC1活性研究 |
| 5.4 衍生物对人源HDAC的抑制作用 |
| 5.5 本章小结 |
| 第6章 实验部分 |
| 6.1 化合物的合成与表征 |
| 6.2 疟原虫相关药效与机制测试 |
| 6.2.1 恶性疟原虫的培养 |
| 6.2.2 化合物红内期体外杀虫活性测试 |
| 6.2.3 化合物细胞毒性测试 |
| 6.2.4 化合物肝微粒体代谢测试 |
| 6.2.5 体内药效实验中化合物溶液的配置 |
| 6.2.6 化合物红内期体内杀虫活性测试 |
| 6.2.7 化合物肝期体内杀虫活性测试 |
| 6.2.8 化合物红内期时期特异性抗疟疾药效实验 |
| 6.2.9 RSA测试 |
| 6.2.10 流式细胞计数 |
| 6.2.11 Western Blot实验 |
| 6.2.12 PfHDAC1/2敲减虫株的构建及化合物抑制活性测试 |
| 6.2.13 化合物体外抑制重组人源HDAC活性测试 |
| 6.2.14 化合物体外抑制重组PfHDAC1活性测试 |
| 6.2.15 化合物药代动力学性质测试 |
| 6.2.16 统计分析 |
| 第二部分 普罗帕酮抗罕见病结膜黑色素瘤新用途衍生物的设计合成与活性研究 |
| 第1章 前言 |
| 1.1 罕见病CM及其临床预后情况 |
| 1.2 CM的分子生物学研究进展 |
| 1.3 CM临床治疗研究进展 |
| 1.3.1 CM传统治疗方法 |
| 1.3.2 CM的潜在疗法 |
| 1.4 CM治疗药物(孤儿药)研发的困境 |
| 1.5 本团队拟解决的主要问题及研究思路 |
| 第2章 普罗帕酮抗结膜黑色素瘤新用途的发现 |
| 2.1 新型抗CM化合物普罗帕酮的发现 |
| 2.2 普罗帕酮的临床用途、老药二次研发现状及其抗CM研究潜力 |
| 2.3 本论文的研究目标与思路 |
| 第3章 衍生物的设计、合成与体外活性研究 |
| 3.1 衍生物的设计 |
| 3.2 衍生物的合成 |
| 3.3 衍生物的体外抑制CM细胞增殖活性与细胞毒性研究 |
| 3.4 衍生物构效关系小结 |
| 3.5 本章小结 |
| 第4章 实验部分 |
| 4.1 化合物的合成与表征 |
| 4.2 化合物体外抑制细胞增殖活性测试 |
| 全文总结与展望 |
| 参考文献 |
| 缩略词中英对照表 |
| 博士就读期间发表文章 |
| 博士就读期间申请专利 |
| 致谢 |
（2）用于肿瘤靶向治疗的前体药物研究进展（论文提纲范文）
| 1 抗体-药物偶联物(ADC) |
| 1.1 作用机制 |
| 1.2 基本组成 |
| 1.2.1 mAbs |
| 1.2.2 细胞毒药物 |
| 1.2.3 连接子 |
| 1.3 临床案例 |
| 2 多肽-药物偶联物(PDC) |
| 2.1 基本组成 |
| 2.1.1 多肽 |
| 2.1.2 细胞毒药物 |
| 2.1.3 连接子 |
| 2.2 临床应用进展 |
| 3 核酸适体-药物偶联物(ApDC) |
| 3.1 非共价连接的ApDC |
| 3.2 共价连接的ApDC |
| 4 聚合物-药物偶联物 |
| 4.1 基本组成 |
| 4.2 临床案例 |
| 5 总结与展望 |
（3）克服顺铂耐药性的铂（Ⅳ）抗肿瘤前药的理性设计及其作用机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1 前言 |
| 2 铂类抗肿瘤药物的临床发展及作用机制 |
| 2.1 临床发展 |
| 2.2 作用机制 |
| 2.2.1 细胞摄取 |
| 2.2.2 水解活化 |
| 2.2.3 与核DNA的结合 |
| 2.2.4 核DNA的损伤以及诱导细胞死亡 |
| 2.2.5 非DNA的作用机理 |
| 3 铂类药物的毒副作用 |
| 3.1 机制 |
| 3.2 评估 |
| 3.3 药物剂量和监控 |
| 3.4 毒性类型 |
| 3.4.1 肾毒性 |
| 3.4.2 耳毒性 |
| 3.4.3 神经毒性 |
| 3.4.4 心脏毒性 |
| 3.4.5 血液毒性 |
| 3.4.6 肝毒性 |
| 3.4.7 胃肠毒性 |
| 4 铂类药物的耐药性 |
| 4.1 Pt结合DNA之前阶段 |
| 4.2 Pt结合DNA阶段 |
| 4.3 Pt结合DNA之后阶段 |
| 4.4 非DNA相关机制 |
| 5 非经典的铂类抗肿瘤配合物 |
| 5.1 反式铂配合物 |
| 5.2 单功能铂配合物 |
| 5.3 多核铂配合物 |
| 5.4 四价铂(Pt~(Ⅳ))前药 |
| 5.4.1 结构特点 |
| 5.4.2 还原性质 |
| 5.4.3 进入临床试验的Pt~(Ⅳ)前药 |
| 5.4.4 克服顺铂耐药性的Pt~(Ⅳ)配合物 |
| 5.4.5 低毒性的Pt~(Ⅳ)配合物 |
| 5.4.6 靶向肿瘤微环境的Pt~(Ⅳ)配合物 |
| 6 设计思想及研究目标 |
| 7 参考文献 |
| 第二章 靶向核酸修复蛋白RAD51的Pt~(Ⅳ)配合物的设计及作用机制研究 |
| 1 前言 |
| 2 实验部分 |
| 2.1 试剂与仪器 |
| 2.2 合成与表征 |
| 2.2.1 Pt-ART-Ⅰ |
| 2.2.2 Pt-ART-Ⅱ |
| 2.3 油水分配系数的测定 |
| 2.4 氧化还原电位的测定 |
| 2.5 稳定性测试 |
| 2.6 细胞毒活性测定 |
| 2.7 细胞摄取的测定 |
| 2.8 化合物对DNA构象影响研究 |
| 2.9 细胞内DNA铂化的测定 |
| 2.10 细胞周期分布的测定 |
| 2.11 免疫印迹 |
| 2.12 RT-PCR分析 |
| 2.13 免疫荧光 |
| 2.14 细胞内ROS的测定 |
| 2.15 线粒体膜电位(MMP)的检测 |
| 2.16 细胞凋亡的测定 |
| 3 结果与讨论 |
| 3.1 化合物的表征 |
| 3.1.1 Pt-ART-Ⅰ |
| 3.1.2 Pt-ART-Ⅱ |
| 3.2 脂溶性分析 |
| 3.3 氧化还原电位分析 |
| 3.4 稳定性分析 |
| 3.5 细胞毒活性分析 |
| 3.6 细胞内药物摄取分析 |
| 3.7 化合物对DNA构象影响的CD光谱分析 |
| 3.8 细胞内DNA铂化分析 |
| 3.9 化合物对细胞内DNA损伤分析 |
| 3.10 细胞周期阻滞分析 |
| 3.11 RAD51 蛋白表达情况分析 |
| 3.12 RAD51 RNA转录水平分析 |
| 3.13 RAD51 核焦点的形成 |
| 3.14 肿瘤细胞中ROS分析 |
| 3.15 线粒体膜电位(MMP)的分析 |
| 3.16 凋亡标志蛋白的表达分析 |
| 3.17 细胞凋亡的流式分析 |
| 4 小结 |
| 5 参考文献 |
| 第三章 同时干预同源重组修复和凋亡逃逸的Pt~(Ⅳ)配合物的设计及机理研究 |
| 1 前言 |
| 2 实验部分 |
| 2.1 试剂与仪器 |
| 2.2 合成与表征 |
| 2.3 油水分配系数的测定 |
| 2.4 氧化还原电位的测定 |
| 2.5 稳定性测试 |
| 2.6 还原过程性测试 |
| 2.7 细胞毒活性测定 |
| 2.8 细胞摄取的测定 |
| 2.9 细胞内DNA铂化的测定 |
| 2.10 细胞周期分布的测定 |
| 2.11 免疫印迹 |
| 2.12 细胞色素c的释放 |
| 2.13 细胞凋亡的测定 |
| 2.14 免疫荧光 |
| 2.15 急性毒性 |
| 2.16 H&E染色 |
| 2.17 活体抑瘤测试 |
| 3 结果与讨论 |
| 3.1 核磁以及元素分析 |
| 3.2 HPLC表征 |
| 3.3 脂溶性分析 |
| 3.4 氧化还原电位分析 |
| 3.5 稳定性分析 |
| 3.6 还原过程分析 |
| 3.7 细胞毒活性分析 |
| 3.8 细胞内药物摄取分析 |
| 3.9 细胞内DNA铂化以及损伤分析 |
| 3.10 细胞周期阻滞分析 |
| 3.11 细胞中Mcl-1 以及凋亡相关蛋白的表达分析 |
| 3.12 细胞凋亡的流式分析 |
| 3.13 细胞中同源重组蛋白RAD51和BRCA2 的表达分析 |
| 3.14 RAD51 核焦点的形成 |
| 3.15 急性毒性和活体抗肿瘤活性评价 |
| 4 小结 |
| 5 参考文献 |
| 第四章 靶向醛糖还原酶AKR1B1的Pt~(Ⅳ)配合物的设计及机理研究 |
| 1 前言 |
| 2 实验部分 |
| 2.1 试剂与仪器 |
| 2.2 合成与表征 |
| 2.3 油水分配系数的测定 |
| 2.4 氧化还原电位的测定 |
| 2.5 还原过程性测试 |
| 2.6 细胞毒活性测定 |
| 2.7 细胞凋亡的测定 |
| 2.8 药物细胞摄取测定 |
| 2.9 细胞内DNA铂化的测定 |
| 2.10 免疫印迹 |
| 2.11 细胞周期分布的测定 |
| 2.12 细胞内AKR1B1 的活性测试 |
| 2.13 细胞内山梨醇(sorbitol)含量的测试 |
| 2.14 细胞内PGF2α的测试 |
| 2.15 细胞内脂质过氧化物(lipid ROS)的测试 |
| 2.16 细胞形态的电镜分析 |
| 3 结果与讨论 |
| 3.1 化合物的核磁表征 |
| 3.2 油水分配系数的测定 |
| 3.3 氧化还原电位的测定 |
| 3.4 还原过程测试 |
| 3.5 细胞毒活性分析 |
| 3.6 细胞凋亡的流式分析 |
| 3.7 细胞内药物摄取分析 |
| 3.8 细胞内DNA铂化以及损伤分析 |
| 3.9 细胞周期阻滞情况分析 |
| 3.10 细胞内AKR1B1 的活性以及表达分析 |
| 3.11 细胞内山梨醇含量分析 |
| 3.12 化合物对细胞花生四烯酸代谢以及炎症通路的干预分析 |
| 3.13 细胞内脂质过氧化物以及诱导细胞死亡方式的分析 |
| 4 小结 |
| 5 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
（4）含寡聚脱氧氟尿苷的HER2靶向DNA纳米载体的构建及其抗肿瘤应用研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 癌症现状、治疗策略和所面临的问题 |
| 1.1.1 癌症现状 |
| 1.1.2 癌症的治疗策略和所面临的问题 |
| 1.2 5-氟尿嘧啶与癌症治疗 |
| 1.2.1 5-氟尿嘧啶及其作用机理 |
| 1.2.2 5-氟尿嘧啶用于癌症治疗的现状和问题 |
| 1.3 DNA纳米载体的研究进展 |
| 1.3.1 DNA纳米载体的设计与构建 |
| 1.3.2 DNA纳米载体用于癌症治疗 |
| 1.3.3 DNA纳米载体的应用前景和需要解决的问题 |
| 1.4 HER2与癌症的关系及靶向治疗 |
| 1.4.1 HER2与癌症的关系 |
| 1.4.2 HER2作为靶标的单抗治疗及其研究进展 |
| 1.4.3 靶向HER2的抗体模拟物affibody分子及其相关研究 |
| 1.5 本论文的研究目的和主要内容 |
| 第二章 载有寡聚脱氧氟尿苷的affibody-DNA四面体用于靶向治疗HER2阳性乳腺癌 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验材料与仪器 |
| 2.2.1 试剂与材料 |
| 2.2.2 菌株、质粒、细胞和动物 |
| 2.2.3 仪器 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 脱氧氟尿苷亚磷酰胺单体(FUd R phosphoramidite)的合成 |
| 2.3.2 含FUd R的DNA链的固相合成 |
| 2.3.3 A13F10-affibody嵌合体的合成与纯化 |
| 2.3.4 DNA四面体纳米颗粒的制备 |
| 2.3.5 化合物、DNA链和DNA纳米颗粒的表征 |
| 2.3.6 affi-F/TDNs纳米颗粒在血清中的稳定性研究 |
| 2.3.7 affi-F/TDNs纳米颗粒释放FUd R的体外研究 |
| 2.3.8 细胞培养 |
| 2.3.9 affi-F/TDNs纳米颗粒的细胞摄入研究 |
| 2.3.10 affi-F/TDNs纳米颗粒的细胞毒性测定 |
| 2.3.11 affi-F/TDNs纳米颗粒的细胞凋亡检测 |
| 2.3.12 动物模型的构建 |
| 2.3.13 affi-F/TDNs纳米颗粒的体内生物分布研究 |
| 2.3.14 affi-F/TDNs纳米颗粒的体内抗肿瘤研究 |
| 2.3.15 统计分析 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 脱氧氟尿苷亚磷酰胺单体(FUd R phosphoramidite)的表征 |
| 2.4.2 含FUd R的DNA链的制备 |
| 2.4.3 A13F10-affibody嵌合体的合成与表征 |
| 2.4.4 affi-F/TDNs纳米颗粒的制备和表征 |
| 2.4.5 affi-F/TDNs纳米颗粒的稳定性 |
| 2.4.6 affi-F/TDNs纳米颗粒的细胞摄取 |
| 2.4.7 affi-F/TDNs纳米颗粒的细胞毒性 |
| 2.4.8 affi-F/TDNs纳米颗粒引起的细胞凋亡 |
| 2.4.9 affi-F/TDNs纳米颗粒在荷瘤小鼠体内的分布情况 |
| 2.4.10 affi-F/TDNs纳米颗粒的体内抗肿瘤研究 |
| 2.5 本章结论 |
| 第三章 共载寡聚脱氧氟尿苷和阿霉素的affibody-DNA功能化的金纳米颗粒用于靶向联合治疗HER2阳性乳腺癌 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验材料与仪器 |
| 3.2.1 试剂与材料 |
| 3.2.2 菌株、质粒和细胞 |
| 3.2.3 仪器 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 含FUd R的DNA链F/DNA1-SH和F/DNA2-NH2的固相合成 |
| 3.3.2 F/DNA2-affibody嵌合体的合成和纯化 |
| 3.3.3 FUd R-DNA链的表征 |
| 3.3.4 金纳米颗粒(Au NPs)的合成 |
| 3.3.5 affi-F/Au NPs和Dox@affi-F/Au NPs的制备 |
| 3.3.6 Au NPs、affi-F/Au NPs和Dox@affi-F/Au NPs的表征 |
| 3.3.7 Dox@affi-F/Au NPs的载药研究 |
| 3.3.8 Dox@affi-F/Au NPs的体外药物释放研究 |
| 3.3.9 affi-F/Au NPs和Dox@affi-F/Au NPs的核酸酶降解测试 |
| 3.3.10 细胞培养 |
| 3.3.11 Dox@affi-F/Au NPs的细胞摄入研究 |
| 3.3.12 affi-F/Au NPs和Dox@affi-F/Au NPs的细胞毒性测定 |
| 3.3.13 affi-F/Au NPs和Dox@affi-F/Au NPs对细胞凋亡的影响 |
| 3.3.14 统计分析 |
| 3.4 结果与讨论 |
| 3.4.1 F/DNA1-SH和F/DNA2-affibody嵌合体的合成与表征 |
| 3.4.2 affi-F/Au NPs和Dox@affi-F/Au NPs的制备和表征 |
| 3.4.3 Dox@affi-F/Au NPs的载药 |
| 3.4.4 Dox@affi-F/Au NPs的体外药物释放 |
| 3.4.5 Dox@affi-F/Au NPs的细胞摄取 |
| 3.4.6 Dox@affi-F/Au NPs的体外细胞毒性和协同治疗 |
| 3.4.7 Dox@affi-F/Au NPs的细胞凋亡检测 |
| 3.5 本章小结 |
| 第四章 共载寡聚脱氧氟尿苷和姜黄素的affibody-G四链体DNA胶束用于靶向联合治疗HER2阳性胃癌 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验材料与仪器 |
| 4.2.1 试剂与材料 |
| 4.2.2 菌株、质粒和细胞 |
| 4.2.3 仪器 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.3.1 含FUd R的DNA链c F10G6-Chl和c F13-NH2的固相合成 |
| 4.3.2 c F13-affibody嵌合体的合成和纯化 |
| 4.3.3 FUd R-DNA链的表征 |
| 4.3.4 G四链体DNA胶束affi-F/GQs的自组装 |
| 4.3.5 affi-F/GQs临界胶束浓度(CMC)的测定 |
| 4.3.6 affi-F/GQs的稳定性分析 |
| 4.3.7 Cur@affi-F/GQs的制备 |
| 4.3.8 affi-F/GQs和Cur@affi-F/GQs的表征 |
| 4.3.9 Cur@affi-F/GQs的药物装载研究 |
| 4.3.10 Cur@affi-F/GQs的体外药物释放研究 |
| 4.3.11 细胞培养 |
| 4.3.12 affi-F/GQs和Cur@affi-F/GQs的细胞摄入研究 |
| 4.3.13 affi-F/GQs和Cur@affi-F/GQs的细胞毒性测定 |
| 4.3.14 Western Blot分析 |
| 4.3.15 Caspase活性检测 |
| 4.3.16 统计分析 |
| 4.4 结果与讨论 |
| 4.4.1 affi-F/GQs的结构设计 |
| 4.4.2 c F10G6-Chl和c F13-affibody嵌合体的制备和表征 |
| 4.4.3 affi-F/GQs的自组装和表征 |
| 4.4.4 affi-F/GQs的临界胶束浓度(CMC)测定 |
| 4.4.5 affi-F/GQs的稳定性分析 |
| 4.4.6 Cur@affi-F/GQs的制备和表征 |
| 4.4.7 Cur@affi-F/GQs的体外药物释放 |
| 4.4.8 affi-F/GQs和Cur@affi-F/GQs的细胞摄取 |
| 4.4.9 affi-F/GQs和Cur@affi-F/GQs的细胞毒性和协同治疗 |
| 4.4.10 affi-F/GQs和Cur@affi-F/GQs抗癌机制探索 |
| 4.5 本章小结 |
| 第五章 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间取得的科研成果 |
（5）小分子自组装智能药物递送系统构建及其性能研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 主要缩略词注释表 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 前言 |
| 1.2 小分子抗肿瘤前药体系 |
| 1.2.1 靶向性小分子前药体系 |
| 1.2.1.1 酸敏感小分子前药体系 |
| 1.2.1.2 还原敏感小分子前药体系 |
| 1.2.2 小分子纳米化载/前药体系 |
| 1.3 刺激响应型纳米药物载体 |
| 1.3.1 pH响应型纳米载药体系 |
| 1.3.2 氧化还原响应型纳米载药体系 |
| 1.3.3 双重/多重响应型纳米载药体系 |
| 1.3.4 交联纳米载药体系 |
| 1.4 本课题立题依据和主要研究内容 |
| 第二章 紫杉醇磷脂脂质体的制备、理化性质及抗肿瘤活性研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验材料 |
| 2.2.1 实验试剂及材料 |
| 2.2.2 实验仪器 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 di-PTX-GPC合成与结构表征 |
| 2.3.1.1 di-PTX-GPC前药合成 |
| 2.3.1.2 di-PTX-GPC结构表征 |
| 2.3.2 di-PTX-GPC脂质体制备与表征 |
| 2.3.2.1 di-PTX-GPC标准曲线绘制 |
| 2.3.2.2 临界聚集浓度(CAC)测定 |
| 2.3.2.3 di-PTX-GPC脂质体制备 |
| 2.3.2.4 粒径与电位分析 |
| 2.3.2.5 形貌分析 |
| 2.3.2.6 储存稳定性 |
| 2.3.3 体外药物释放 |
| 2.3.4 细胞实验 |
| 2.3.4.1 细胞培养 |
| 2.3.4.2 体外细胞毒性 |
| 2.3.4.3 细胞摄取 |
| 2.3.4.4 细胞内吞机制 |
| 2.3.5 动物实验 |
| 2.3.5.1 体内可见光成像 |
| 2.3.5.2 药代动力学研究 |
| 2.3.5.3 体内药效评价 |
| 2.3.6 统计分析 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 di-PTX-GPC前药合成与表征 |
| 2.4.2 di-PTX-GPC脂质体制备与表征 |
| 2.4.2.1 理化性质研究 |
| 2.4.2.2 体外稳定性研究 |
| 2.4.2.3 体外药物释放 |
| 2.4.3 细胞毒性评价 |
| 2.4.4 药代动力学研究 |
| 2.4.5 体内抗肿瘤活性 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 氧化还原敏感紫杉醇磷脂脂质体的制备、理化性质及抗肿瘤活性研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验材料 |
| 3.2.1 实验试剂及材料 |
| 3.2.2 实验仪器 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 PTX-ss-PC前药合成与结构表征 |
| 3.3.1.1 PTX-ss-PC前药合成 |
| 3.3.1.2 PTX-ss-PC结构表征 |
| 3.3.2 PTX-ss-PC隐形脂质体制备与表征 |
| 3.3.2.1 PTX-ss-PC隐形脂质体制备 |
| 3.3.2.2 粒径与电位分析 |
| 3.3.2.3 形貌分析 |
| 3.3.2.4 载药量和载药率测定 |
| 3.3.2.5 抗蛋白吸附和血清稳定性 |
| 3.3.2.6 储存稳定性 |
| 3.3.3 氧化还原敏感解组装行为 |
| 3.3.4 体外药物释放 |
| 3.3.5 细胞实验 |
| 3.3.5.1 细胞培养 |
| 3.3.5.2 体外细胞毒性 |
| 3.3.5.3 细胞摄取 |
| 3.3.5.4 细胞内吞机制 |
| 3.3.5.5 GSH介导细胞毒性 |
| 3.3.5.6 活死细胞成像 |
| 3.3.5.7 细胞凋亡 |
| 3.4 结果与讨论 |
| 3.4.1 PTX-ss-PC前药合成与表征 |
| 3.4.2 前药PTX-ss-PC隐形脂质体制备与表征 |
| 3.4.2.1 理化性质研究 |
| 3.4.2.2 体外药物释放 |
| 3.4.3 细胞毒性评价 |
| 3.4.4 抗肿瘤机理研究 |
| 3.5 本章小结 |
| 第四章 负载紫杉醇氧化还原敏感硫辛酸磷脂核交联纳米胶束的制备、理化性质及抗肿瘤活性研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验材料 |
| 4.2.1 实验试剂及材料 |
| 4.2.2 实验仪器 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.3.1 di-LA-PC合成与结构表征 |
| 4.3.1.1 di-LA-PC偶联物合成 |
| 4.3.1.2 di-LA-PC结构表征 |
| 4.3.2 di-LA-PC交联纳米胶束制备与表征 |
| 4.3.2.1 临界聚集浓度(CAC)测定 |
| 4.3.2.2 di-LA-PC交联纳米胶束制备 |
| 4.3.2.3 粒径与电位分析 |
| 4.3.2.4 形貌分析 |
| 4.3.2.5 交联稳定性 |
| 4.3.3 PTX/di-LA-PC载药交联纳米胶束制备 |
| 4.3.4 体外药物释放 |
| 4.3.5 细胞实验 |
| 4.3.5.1 细胞培养 |
| 4.3.5.2生物相容性实验 |
| 4.3.5.3 体外细胞毒性 |
| 4.3.5.4 细胞摄取 |
| 4.3.5.5 细胞内吞机制 |
| 4.3.5.6 细胞凋亡 |
| 4.3.5.7 细胞周期 |
| 4.3.6 动物实验 |
| 4.3.6.1 药代动力学研究 |
| 4.3.6.2 体内药效评价 |
| 4.3.7 统计分析 |
| 4.4 结果与讨论 |
| 4.4.1 Di-LA-PC偶联物合成及表征 |
| 4.4.2 交联di-LA-PC纳米胶束制备及表征 |
| 4.4.2.1 理化性质研究 |
| 4.4.2.2 PTX载药量及包封率考察 |
| 4.4.3 体外细胞毒性 |
| 4.4.4 细胞凋亡和周期评价 |
| 4.4.5 药代动力学研究 |
| 4.4.6 体内药效学评价 |
| 4.5 本章小结 |
| 第五章 负载阿霉素氧化还原敏感交联硫辛酸磷脂脂质体的制备、理化性质与抗肿瘤活性研究 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 实验材料 |
| 5.2.1 实验试剂及材料 |
| 5.2.2 实验仪器 |
| 5.3 实验方法 |
| 5.3.1 di-LA-PC合成与结构表征 |
| 5.3.1.1 di-LA-PC偶联物合成 |
| 5.3.1.2 di-LA-PC结构表征 |
| 5.3.2 交联di-LA-PC脂质体制备与表征 |
| 5.3.2.1 交联di-LA-PC脂质体制备 |
| 5.3.2.2 粒径与电位分析 |
| 5.3.2.3 形貌分析 |
| 5.3.2.4 交联稳定性 |
| 5.3.3 Dox-CLs载药交联脂质体制备 |
| 5.3.4 体外药物释放 |
| 5.3.5 细胞实验 |
| 5.3.5.1 细胞培养 |
| 5.3.5.2 生物相容性实验 |
| 5.3.5.3 体外细胞毒性 |
| 5.3.5.4 细胞摄取 |
| 5.3.5.5 细胞凋亡 |
| 5.3.6 动物实验 |
| 5.3.6.1 体内可见光成像 |
| 5.3.6.2 药代动力学研究 |
| 5.3.6.3 体内药效评价 |
| 5.3.7 统计分析 |
| 5.4 结果与讨论 |
| 5.4.1 偶联物di-LA-PC合成及表征 |
| 5.4.2 交联CLs脂质体制备及表征 |
| 5.4.2.1 理化性质 |
| 5.4.2.2 载药量和包封率 |
| 5.4.3 体外细胞毒性 |
| 5.4.4 药代动力学研究 |
| 5.4.5 体内药效学研究 |
| 5.5 本章小结 |
| 第六章 总结与展望 |
| 6.1 全文总结 |
| 6.2 研究展望 |
| 博士期间成果 |
| 发表文章 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
（6）抗肿瘤药多柔比星新型递送系统的研究进展（论文提纲范文）
| 1 脂质体 |
| 2 纳米粒 |
| 3 微球 |
| 4 胶束 |
| 5 结论与展望 |
（7）葡萄糖转运体介导及肿瘤微环境响应新型靶向递药系统的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 文献综述 肿瘤靶向给药系统应用及研究进展 |
| 1. 肿瘤靶向给药系统概述 |
| 2. 被动靶向给药系统 |
| 3. 主动靶向给药系统 |
| 3.1 抗体介导的主动靶向给药系统 |
| 3.2 受体介导的主动靶向给药系统 |
| 3.3 转运体介导的主动靶向给药系统 |
| 4. 肿瘤微环境响应靶向给药系统 |
| 4.1 靶向肿瘤血管 |
| 4.2 肿瘤微环境刺激响应 |
| 5. 树枝状聚合物递药系统 |
| 6. 问题及展望 |
| 7. 课题的提出 |
| 第一部分 GLUT1靶向氧化还原敏感聚酰胺-胺树枝状聚合物靶向递药系统的研究 |
| 符号说明 |
| 引言 |
| 第1章 Glucose-PEG-PAMAM-s-s-Camptothecin/Cy7偶联物的合成 |
| 1.1 实验材料与实验仪器 |
| 1.1.1 实验材料 |
| 1.1.2 实验仪器 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.2.1 喜树碱衍生物的合成 |
| 1.2.2 PAMAM-s-s-CPT偶联物的合成 |
| 1.2.3 PAMAM-s-s-CPT-Cy7偶联物的合成 |
| 1.2.4 mPEG/Glucose-PEG-PAMAM-s-s-CPT-Cy7偶联物的合成 |
| 1.3 实验结果 |
| 1.3.1 喜树碱衍生物的结构表征 |
| 1.3.2 偶联物的结构表征 |
| 1.4 小结与讨论 |
| 第2章 偶联物理化性质表征 |
| 2.1 实验材料与实验仪器 |
| 2.1.1 实验材料 |
| 2.1.2 实验仪器 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 偶联物粒径、电位及形态表征 |
| 2.2.2 喜树碱体外含量检测方法的建立 |
| 2.2.3 偶联物体外释药研究 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 粒径、电位和形态 |
| 2.3.2 喜树碱体外含量测定方法的建立 |
| 2.3.3 喜树碱体外释放 |
| 2.4 小结与讨论 |
| 第3章 偶联物的体外靶向性评价 |
| 3.1 实验材料与实验仪器 |
| 3.1.1 实验材料 |
| 3.1.2 实验仪器 |
| 3.1.3 细胞株及细胞培养 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 荧光倒置显微镜定性测定细胞摄取 |
| 3.2.2 流式细胞仪定量测定细胞摄取 |
| 3.2.3 肿瘤球对偶联物的摄取 |
| 3.2.4 偶联物细胞内定位 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 细胞摄取定性和定量研究 |
| 3.3.2 肿瘤球摄取研究 |
| 3.3.3 细胞内定位研究 |
| 3.4 小结与讨论 |
| 第4章 偶联物的细胞毒性评价 |
| 4.1 实验材料与实验仪器 |
| 4.1.1 实验材料 |
| 4.1.2 实验仪器 |
| 4.1.3 细胞株及细胞培养 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 细胞毒实验 |
| 4.2.2 细胞周期实验 |
| 4.2.3 细胞凋亡实验 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.3.1 细胞毒实验 |
| 4.3.2 细胞周期实验 |
| 4.3.3 细胞凋亡实验 |
| 4.4 小结与讨论 |
| 第5章 偶联物的体内靶向性评价 |
| 5.1 实验材料与实验仪器 |
| 5.1.1 实验材料 |
| 5.1.2 实验仪器 |
| 5.1.3 细胞株与实验动物 |
| 5.2 实验方法 |
| 5.2.1 荷H22肝肿瘤小鼠模型的建立 |
| 5.2.2 小动物活体成像 |
| 5.3 实验结果 |
| 5.4 小结与讨论 |
| 第6章 偶联物的药代动力学评价 |
| 6.1 实验材料与实验仪器 |
| 6.1.1 实验材料 |
| 6.1.2 实验仪器 |
| 6.1.3 实验动物 |
| 6.2 实验方法 |
| 6.2.1 血药浓度检测方法的建立 |
| 6.2.2 给药方案及血浆样品采集 |
| 6.3 实验结果 |
| 6.3.1 血药浓度检测方法的建立 |
| 6.3.2 药代动力学研究 |
| 6.4 小结与讨论 |
| 第7章 偶联物的药效学及初步毒性评价 |
| 7.1 实验材料与实验仪器 |
| 7.1.1 实验材料 |
| 7.1.2 实验仪器 |
| 7.2 实验方法 |
| 7.3 实验结果 |
| 7.3.1 抗肿瘤药效 |
| 7.3.2 H&E染色 |
| 7.4 小结和讨论 |
| 第二部分 GLUT1及MMP2介导线粒体靶向PAMAM偶联物克服紫杉醇多药耐药的研究 |
| 符号说明 |
| 引言 |
| 第1章 Glucose-PEG-peptide-Triphenylphosponium-PAMAM-s-s-Paclitaxel偶联物的合成 |
| 1.1 实验材料与实验仪器 |
| 1.1.1 实验材料 |
| 1.1.2 实验仪器 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.2.1 PAMAM-s-s-Paclitaxel偶联物的合成 |
| 1.2.2 Triphenylphosponium-PAMAM-s-s-Paclitaxel偶联物的合成 |
| 1.2.3 Glucose-PEG-peptide-Triphenylphosponium-PAMAM-s-s-Paclitaxel偶联物的合成 |
| 1.3 实验结果 |
| 1.4 小结和讨论 |
| 第2章 偶联物理化性质表征 |
| 2.1 实验材料与实验仪器 |
| 2.1.1 实验材料 |
| 2.1.2 实验仪器 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 粒径、电位和形态 |
| 2.2.2 偶联物MMP2敏感性考察 |
| 2.2.3 紫杉醇体外含量检测方法的建立 |
| 2.2.4 体外释放实验 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 粒径、电位和形态 |
| 2.3.2 偶联物MMP2敏感性 |
| 2.3.3 紫杉醇含量测定方法的建立 |
| 2.3.4 紫杉醇体外释放 |
| 3.4 小结和讨论 |
| 第3章 体外细胞GLUT1及线粒体靶向性评价 |
| 3.1 实验材料与实验仪器 |
| 3.1.1 实验材料 |
| 3.1.2 实验仪器 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 肿瘤细胞GLUT1靶向性评价 |
| 3.2.2 肿瘤球GLUT1靶向性评价 |
| 3.2.3 线粒体靶向性评价 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 肿瘤细胞GLUT1靶向性评价 |
| 3.3.2 肿瘤球GLUT1靶向性评价 |
| 3.3.3 线粒体靶向性评价 |
| 3.4 小结和讨论 |
| 第4章 细胞毒性及逆转MDR机制研究 |
| 4.1 实验材料与实验仪器 |
| 4.1.1 实验材料 |
| 4.1.2 实验仪器 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 MCF-7/MDR耐药细胞模型的建立 |
| 4.2.2 细胞毒性 |
| 4.2.3 逆转MDR机制研究 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.3.1 细胞毒性评价 |
| 4.3.2 逆转MDR机制研究 |
| 4.4 小结和讨论 |
| 第5章 偶联物体内靶向性评价 |
| 5.1 实验材料与实验仪器 |
| 5.1.1 实验材料 |
| 5.1.2 实验仪器 |
| 5.1.3 实验动物 |
| 5.2 实验方法 |
| 5.2.1 肿瘤模型的建立 |
| 5.2.2 活体成像 |
| 5.3 实验结果 |
| 5.4 小结和讨论 |
| 第6章 药效学及初步毒性评价 |
| 6.1 实验材料与实验仪器 |
| 6.1.1 实验材料 |
| 6.1.2 实验仪器 |
| 6.2 实验方法 |
| 6.3 实验结果 |
| 6.4 小结和讨论 |
| 全文结论 |
| 第一部分 |
| 第二部分 |
| 本课题创新点 |
| 本课题不足之处 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（8）三种植物次生代谢物结构及活性分子抗癌机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 设计思路以及论文创新点 |
| 第1章 DNA损伤研究进展 |
| 1.1 肿瘤的治疗现状 |
| 1.2 治疗中的DNA损伤类型 |
| 1.2.1 化疗导致的DNA损伤 |
| 1.2.2 放疗导致的DNA损伤 |
| 1.3 治疗抗性的产生 |
| 1.3.1 耐药性 |
| 1.3.2 辐射抗性 |
| 1.4 DNA损伤修复机制 |
| 1.4.1 直接修复 |
| 1.4.2 碱基切除修复(base excision repair,BER) |
| 1.4.3 核苷酸切除修复(nucleotide excision repair,NER) |
| 1.4.4 错配修复(mismatch repair,MMR) |
| 1.4.5 DNA单链断裂修复(SSBR) |
| 1.4.6 DNA双链断裂修复(DSBR) |
| 1.5 DDR抑制剂 |
| 1.5.1 ATR和 Chk1 抑制剂 |
| 1.5.2 ATM和 Chk2 抑制剂 |
| 1.5.3 DNA依赖性蛋白催化亚单元(DNA-PKcs)抑制剂 |
| 1.5.4 多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂 |
| 1.5.5 Rad51抑制剂 |
| 1.5.6 MRN抑制剂 |
| 1.5.7 抑制Ku蛋白 |
| 1.5.8 Wee1抑制剂 |
| 1.6 小结 |
| 参考文献 |
| 第2章 三种植物次生代谢物研究 |
| 2.1 牛角瓜茎叶次生代谢物结构研究 |
| 2.1.1 前言 |
| 2.1.2 化合物结构 |
| 2.1.3 结果与讨论 |
| 2.1.4 小结 |
| 2.1.5 实验部分 |
| 2.2 子楝树次生代谢结构研究 |
| 2.2.1 前言 |
| 2.2.2 化合物结构 |
| 2.2.3 结果与讨论 |
| 2.2.4 小结 |
| 2.2.5 实验部分 |
| 2.3 紫花丹参次生代谢物结构研究 |
| 2.3.1 前言 |
| 2.3.2 化合物结构 |
| 2.3.3 结果与讨论 |
| 2.3.4 小结 |
| 2.3.5 实验部分 |
| 参考文献 |
| 第3章 强心苷作为DNA损伤修复抑制剂的机理研究 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 材料和方法 |
| 3.2.1 试剂和仪器 |
| 3.2.2 实验方法 |
| 3.3 结果分析 |
| 3.3.1 细胞毒活性测试和构效关系研究 |
| 3.3.2 CGN的辐射增敏活性评估 |
| 3.3.3 CGN预处理对DNA损伤的影响 |
| 3.3.4 CGN预处理对肿瘤细胞内ROS的影响 |
| 3.3.5 CGN预处理对肿瘤细胞细胞周期的影响 |
| 3.3.6 CGN预处理后癌细胞和正常细胞中抗氧化系统的变化 |
| 3.3.7 Nrf2对CGN诱导的辐射增敏的作用 |
| 3.4 实验拓展 |
| 3.4.1 CGN作用后细胞内基因变化概况 |
| 3.4.2 CGN作用后两种细胞差异基因信号通路变化图概括 |
| 3.5 小结 |
| 参考文献 |
| 第4章 丹参酮作为Cdc25A/B抑制剂的机理研究 |
| 4.1 前言 |
| 4.2 材料和方法 |
| 4.2.1 试剂和仪器 |
| 4.2.2 实验方法 |
| 4.3 结果分析 |
| 4.3.1 Cdc25A磷酸酶抑制活性初步筛选 |
| 4.3.2 从紫花丹参中分离得到的化合物抑制Cdc25A/B磷酸酶活性分析 |
| 4.3.3 化合物1-5对几种肿瘤细胞的细胞毒活性 |
| 4.3.4 化合物1-3对肿瘤细胞细胞周期的影响 |
| 4.3.5 化合物与Cdc25A/B的分子对接 |
| 4.4 小结 |
| 参考文献 |
| 结论与展望 |
| 新化合物的波谱图 |
| 在学期间的研究成果 |
| 致谢 |
（9）蒽环类抗肿瘤化合物的研究进展（论文提纲范文）
| 1 蒽环类药物及其衍生物的抗肿瘤作用机制 |
| 2 蒽环类药物的心脏毒性机制 |
| 2.1 氧化应激损伤假说 |
| 2.2 细胞能量代谢理论 |
| 2.3 Ca2+通道机制 |
| 2.4 铁 (Fe) 机制 |
| 2.5 细胞凋亡学说 |
| 3 蒽环类药物的化学修饰 |
| 3.1 多柔比星类蒽环药物的结构修饰 |
| 3.1.1 氨柔比星 |
| 3.1.2 MX2和nemorubicin |
| 3.1.3 PNU-159548 |
| 3.1.4 DA125和ME2303 |
| 3.1.5 barminomycin |
| 3.2 简易蒽环类药物的化学修饰 |
| 3.2.1 蒽二酮类衍生物 |
| 3.2.2 氮杂蒽二酮衍生物 |
| 3.2.3 蒽并吡唑类衍生物 |
| 4 小结与展望 |
（10）新型蒽环类抗肿瘤药物ADOX的设计合成及逆转肿瘤多药耐药机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一章 前言 |
| 1 抗肿瘤抗生素 |
| 1.1 蒽环类 |
| 1.2 烯二炔类 |
| 1.3 糖肽类 |
| 1.4 大环内酯类 |
| 1.5 苯并二吡咯类 |
| 1.6 喹喔啉类 |
| 2 蒽环类药物存在的问题 |
| 2.1 心脏毒性 |
| 2.2 多药耐药 |
| 3 基于结构的药物设计 |
| 3.1 计算机辅助药物设计 |
| 3.2 CADD的分类和研究方法 |
| 4 本课题拟解决的问题 |
| 第二章 新型蒽环类药物的设计 |
| 1 工具与方法 |
| 2 结果与讨论 |
| 2.1 分子对接 |
| 第三章 目标化合物ADOX的合成及光谱确证 |
| 1 试剂与仪器 |
| 1.1 化学试剂 |
| 1.2 仪器 |
| 2 ADOX的合成方法 |
| 2.1 方法一：从盐酸柔红霉素制备目标化合物ADOX |
| 2.2 方法二：用盐酸阿霉素制备目标化合物ADOX |
| 3 ADOX的合成与结构表征 |
| 3.1 中间体的制备及光谱确证 |
| 3.2 ADOX的合成及光谱确证 |
| 4 讨论与结论 |
| 第四章 ADOX的抗肿瘤细胞作用及逆转肿瘤细胞耐药机理的研究 |
| 1 实验材料、仪器与试剂 |
| 1.1 主要仪器与材料 |
| 1.2 细胞系 |
| 1.3 药品与试剂 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 细胞培养 |
| 2.2 体外细胞生长抑制试验 |
| 2.3 RT-PCR检测耐药蛋白mRNA的表达水平 |
| 2.4 Western-blot |
| 2.5 流式细胞术检测肿瘤耐药细胞内药物的摄取和外排 |
| 3 结果 |
| 3.1 ADOX和DOX对细胞生长的抑制作用 |
| 3.2 DOX与ADOX在CsA存在下对K562/DOX和MCF-7/ADR的生长抑制 |
| 3.3 耐药细胞株中耐药蛋白MDR-1的mRNA表达 |
| 3.4 K562/DOX和MCF-7/ADR的P-gp的表达水平 |
| 3.5 K562/DOX对ADOX和DOX的摄取和外排 |
| 4 讨论与结论 |
| 4.1 讨论 |
| 4.2 结论 |
| 第五章 ADOX逆转肿瘤细胞耐药的生物学活性评价 |
| 1 材料 |
| 1.1 动物 |
| 1.2 药品与试剂 |
| 2 方法 |
| 2.1 ADOX在转移性耐药癌症模型中的抗癌活性试验 |
| 2.2 以小鼠半数致死量LD_(50)为评价指标的急性毒性试验 |
| 3 结果 |
| 3.1 ADOX在转移性耐药癌症模型中的抗肿瘤活性 |
| 3.2 ADOX和DOX的急性毒性 |
| 4 讨论与结论 |
| 4.1 讨论 |
| 4.2 结论 |
| 第六章 ADOX和DOX对大鼠慢性心肌毒性的研究 |
| 1 材料 |
| 1.1 动物 |
| 1.2 药品和试剂 |
| 1.3 主要仪器设备 |
| 2 方法 |
| 2.1 动物模型的建立 |
| 2.2 实验设计 |
| 2.3 观察指标和方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 大鼠一般情况 |
| 3.2 心电图测定 |
| 3.3 血清心肌钙蛋白T(cTnT)测定 |
| 4 结论与讨论 |
| 第七章 总结与展望 |
| 1 总结 |
| 2 展望 |
| 参考文献 |
| 发表论文 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
四、一种新型心脏毒性低的细胞毒抗肿瘤药PNU-159548（论文参考文献）
- [1]老药二次研发策略在抗疟疾和抗罕见病结膜黑色素瘤新药研发中的应用[D]. 李若曦. 华东理工大学, 2021(08)
- [2]用于肿瘤靶向治疗的前体药物研究进展[J]. 周建芬,陆伟跃. 中国医药工业杂志, 2021(05)
- [3]克服顺铂耐药性的铂（Ⅳ）抗肿瘤前药的理性设计及其作用机制研究[D]. 张树人. 南京大学, 2020(09)
- [4]含寡聚脱氧氟尿苷的HER2靶向DNA纳米载体的构建及其抗肿瘤应用研究[D]. 张超. 河北大学, 2020(08)
- [5]小分子自组装智能药物递送系统构建及其性能研究[D]. 凌龙兵. 东南大学, 2019
- [6]抗肿瘤药多柔比星新型递送系统的研究进展[J]. 高燕. 药物生物技术, 2018(03)
- [7]葡萄糖转运体介导及肿瘤微环境响应新型靶向递药系统的研究[D]. 马鹏凯. 北京中医药大学, 2018(08)
- [8]三种植物次生代谢物结构及活性分子抗癌机制研究[D]. 孙萌. 兰州大学, 2017(04)
- [9]蒽环类抗肿瘤化合物的研究进展[J]. 韩崇,朱雄,徐云根. 中国新药杂志, 2013(03)
- [10]新型蒽环类抗肿瘤药物ADOX的设计合成及逆转肿瘤多药耐药机制研究[D]. 俞淑文. 山东大学, 2012(12)